Dinámica molecular supervisada (SuMD) de pirazoloquinolinonas en la quinasa Chk1.

MALVACIO, IVANA; ALBERTO CUZZOLIN; MATTIA STURLESSE; D. MARIANO VERA; ELIZABETH L. MOYANO; STEFANO MORO

Mar del Plata, Provincia de Buenos Aires

Simposio; XX Simposio Nacional de Química Orgánica Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica; 2015

SAIQO - Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

En la búsqueda de nuevos tratamientos contra el cáncer, en los últimos años se han desarrollado terapias dirigidas que incluyen fármacos diseñados apropiadamente para que actúen en blancos específicos que están asociados con el crecimiento, el avance y la diseminación del cáncer. Una de las proteínas que es de gran interés para el desarrollo de fármacos anticancerígenos es la Checkpoint quinasa 1 (Chk1). La Chk1 es uno de los puntos de control del ciclo celular que permite regular la mitosis impidiendo que ciertos eventos como el daño en el material genético trasciendan a lo largo del ciclo. En respuesta a los daños en el ADN, las células normales son arrestadas en la fase G1 del ciclo celular mediante la proteína supresora de tumores p53 o en la fase G2 por la quinasa Chk1. Sin embargo, entre el 50-70% de las células cancerígenas son deficientes en la p53, por lo que la inhibición de Chk1 conduciría a la apoptosis de las células cancerígenas, mientras que las células normales quedarían arrestadas en la fase G1 por la acción de p53. Por consiguiente, los inhibidores de Chk1 actúan potenciando la eficacia de los agentes que dañan al ADN utilizados en terapias oncogénicas, y es por esto que se consideran un atractivo blanco terapéutico para el tratamiento del cáncer.1?3Una de las estrategias más utilizadas para el diseño y optimización de fármacos es el modelado computacional de ligandos en función de la complementariedad geométrica y electrónica con el sitio activo o con cualquier otra porción de la molécula diana, como puede ser un sitio alostérico.En este trabajo se propone evaluar compuestos de tipo pirazoloquinolinonas (PQ) como posibles inhibidores de la Chk1, mediante simulaciones de dinámica molecular supervisada (SuMD, por sus siglas en inglés: Supervised Molecular Dynamics).