Síntesis de nuevos compuestos pirazolo[4,3-c]quinolin-3-ona y estudio de su afinidad en el receptor de las benzodiazepinas (BZR)

LOPEZ RIVILLI MARISA; ANAHÍ DEL V. TURINA; ELIZABETH L. MOYANO; MARÍA A. PERILLO; BRIÑON, MARGARITA

MENDOZA

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

El receptor de las benzodiazepinas (BZR) es el sitio de interaccion numerosas clases de ligandos con diferentes estructuras, entre las que se encuentran las pirazolo[4,3-c]quinolin-3-onas (PQ).1 Estos compuestos presentan alta afinidad por el BZR y su perfil farmacologico (agonista, antagonista o agonista inverso) estaria determinado por  a naturaleza de los sustituyentes que posee el nucleo base.2 En este trabajo se presenta la sintesis de una serie de nuevos compuestos de la familia de las PQ, utilizando p-toluidina y p-metoxi-anilina como materiales de partida (Esquema 1). Cabe senalar que en la ruta sintetica empleada, se optimizaron las condiciones de cada paso y se logro simplificar la etapa de halogenacion de la quinolona precursora (etapa B),3 obteniendo el precursor halogenado (3 a-b) con excelentes rendimientos. Ademas de la sintesis, se presentan los resultados de los ensayos in vitro realizados para estas y otras PQ anteriormente sintetizadas, con la finalidad de comparar su comportamiento en el BZR. En los ensayos in vitro se determino la capacidad de las PQ para desplazar la union del radioligando [3H]-flunitrazepam de su sitio de union en el receptor GABAA presente en membranas sinaptosomales bovinas. Una vez obtenidas las curvas de desplazamiento se calcularon los valores de IC50 y Ki de los nuevos ligandos. Estos ensayos de desplazamiento permitieron determinar la alta afinidad de todos los compuestos sintetizados y la influencia de los sustituyentes sobre la capacidad de los mismos para interactuar con el sitio benzodiazepinico del complejo receptor GABAA.c]quinolin-3-onas (PQ).1 Estos compuestos presentan alta afinidad por el BZR y su perfil farmacologico (agonista, antagonista o agonista inverso) estaria determinado por  a naturaleza de los sustituyentes que posee el nucleo base.2 En este trabajo se presenta la sintesis de una serie de nuevos compuestos de la familia de las PQ, utilizando p-toluidina y p-metoxi-anilina como materiales de partida (Esquema 1). Cabe senalar que en la ruta sintetica empleada, se optimizaron las condiciones de cada paso y se logro simplificar la etapa de halogenacion de la quinolona precursora (etapa B),3 obteniendo el precursor halogenado (3 a-b) con excelentes rendimientos. Ademas de la sintesis, se presentan los resultados de los ensayos in vitro realizados para estas y otras PQ anteriormente sintetizadas, con la finalidad de comparar su comportamiento en el BZR. En los ensayos in vitro se determino la capacidad de las PQ para desplazar la union del radioligando [3H]-flunitrazepam de su sitio de union en el receptor GABAA presente en membranas sinaptosomales bovinas. Una vez obtenidas las curvas de desplazamiento se calcularon los valores de IC50 y Ki de los nuevos ligandos. Estos ensayos de desplazamiento permitieron determinar la alta afinidad de todos los compuestos sintetizados y la influencia de los sustituyentes sobre la capacidad de los mismos para interactuar con el sitio benzodiazepinico del complejo receptor GABAA. 1 Clayton, T.; Chen, J. L.; Ernst, M.; Richter, L.; Cromer, B.A.; Morton, C.J.; Ng, H.; Kaczorowski, C.C.; Helmstetter, F.J.; Furtmuler, R.; Ecker,G.; Parker, M.W.; Sieghart, W. and Cook, J.M. Curr, Med. Chem,2007, 14, 2755 – 2775. Clayton, T.; Chen, J. L.; Ernst, M.; Richter, L.; Cromer, B.A.; Morton, C.J.; Ng, H.; Kaczorowski, C.C.; Helmstetter, F.J.; Furtmuler, R.; Ecker,G.; Parker, M.W.; Sieghart, W. and Cook, J.M. Curr, Med. Chem,2007, 14, 2755 – 2775. 2 Fryer, R.I.; Zhang, P.; Rios, R.; Gu, Z.; Basile, A. and Skolnick, P. J. Med. Chem. 1993, 36, 1669-1673. 3 Lopez Rivilli, M.J.; Moyano, E.L. and Yranzo, G.I Teth. Lett, 2009, 00, 0000. Trabajo aceptado para su publicacion.Lopez Rivilli, M.J.; Moyano, E.L. and Yranzo, G.I Teth. Lett, 2009, 00, 0000. Trabajo aceptado para su publicacion.