ESTUDIO CONFORMACIONAL DE 3-HIDROXI-2-(2-TIENILCARBONIL)CICLOHEX-2-EN-1-ONA POR RMN Y CÁLCULOS TEÓRICOS

GUILLERMO M. CHANS; ELIZABETH MOYANO; MA. TERESA BAUMGARTNER

MENDOZA

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

SAIQO

Las arilciclohexano-1,3-dionas presentan diferente actividad biológica de acuerdo a su sustitución; un ejemplo es la -tricetona 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-ciclohexano-1,3-diona (NTBC), que es la primer droga efectiva para la terapia de la Tirosinemia tipo I (enfermedad hereditaria fatal),1 y además actúa como un potente herbicida.2 Las arilciclohexano-1,3-dionas presentan diferentes estructuras tautoméricas. Cabe mencionar que es de gran importancia conocer la estructura tautomérica mayoritaria, ya que hay antecedentes de correlaciones estructura-actividad3 en el mecanismo de acción de los inhibidores tipo tricetona de la enzima 4-hidroxifenil piruvato dioxigenasa (HPPD)4 como es el caso del NTBC, que Se ven afectados de acuerdo al tautómero predominante. Se ha sintetizado la 3-hidroxi-2-(2-tienilcarbonil)ciclohex-2-en-1-ona 1, la cual se estima podría tener actividad antitirosinémica de acuerdo a la analogía estructural con NTBC. Por esta razón, se realizó el estudio conformacional de dicha moléculautilizando la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) como una poderosa herramienta experimental, y mediante cálculos teóricos, con métodos ab initio y DFT (programa Gaussian 03). Mediante cálculos teóricos se estudiaron todos los tautómeros posibles de 1 con sus respectivos confórmeros (56 en total), y se encontró que los Tautómeros con un grupo enol conjugado con el doble enlace son los de menor energía (1a y 1b), de los cuales 1a es el más estable. Se realizaron estudios conformacionales por RMN a baja temperatura (1H, NOESY, HSQC y HMBC) para confirmar las estructuras propuestas como especies mayoritarias.Por último, se determinaron las barreras de rotación de los distintos rotámeros (1a-1c, 1b-1d) en fase gaseosa y en solvente (CHCl3 y H2O) y se calcularon sus correspondientes espectros de RMN 1H. 1 Lindstedt, S.; Lancet, 1992, 340, 813. 2 Prisbylla, M.P.; Proc. Br. Crop. Prot. Conf.- Weeds 2,Lindstedt, S.; Lancet, 1992, 340, 813. 2 Prisbylla, M.P.; Proc. Br. Crop. Prot. Conf.- Weeds 2, 1993, 731. 3 Huang, M-I et al., J. Mol. Struct. (Theochem), 2002, 589-590, 321. 4 Wu, C-S, J. Med. Chem. 2002, 45, 2222., 45, 2222. 1 Lindstedt, S.; Lancet, 1992, 340, 813. 2 Prisbylla, M.P.; Proc. Br. Crop. Prot. Conf.- Weeds 2,Lindstedt, S.; Lancet, 1992, 340, 813. 2 Prisbylla, M.P.; Proc. Br. Crop. Prot. Conf.- Weeds 2, 1993, 731. 3 Huang, M-I et al., J. Mol. Struct. (Theochem), 2002, 589-590, 321. 4 Wu, C-S, J. Med. Chem. 2002, 45, 2222., 45, 2222. 1 y además actúa como un potente herbicida.2 Las arilciclohexano-1,3-dionas presentan diferentes estructuras tautoméricas. Cabe mencionar que es de gran importancia conocer la estructura tautomérica mayoritaria, ya que hay antecedentes de correlaciones estructura-actividad3 en el mecanismo de acción de los inhibidores tipo tricetona de la enzima 4-hidroxifenil piruvato dioxigenasa (HPPD)4 como es el caso del NTBC, que Se ven afectados de acuerdo al tautómero predominante. Se ha sintetizado la 3-hidroxi-2-(2-tienilcarbonil)ciclohex-2-en-1-ona 1, la cual se estima podría tener actividad antitirosinémica de acuerdo a la analogía estructural con NTBC. Por esta razón, se realizó el estudio conformacional de dicha moléculautilizando la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) como una poderosa herramienta experimental, y mediante cálculos teóricos, con métodos ab initio y DFT (programa Gaussian 03). Mediante cálculos teóricos se estudiaron todos los tautómeros posibles de 1 con sus respectivos confórmeros (56 en total), y se encontró que los Tautómeros con un grupo enol conjugado con el doble enlace son los de menor energía (1a y 1b), de los cuales 1a es el más estable. Se realizaron estudios conformacionales por RMN a baja temperatura (1H, NOESY, HSQC y HMBC) para confirmar las estructuras propuestas como especies mayoritarias.Por último, se determinaron las barreras de rotación de los distintos rotámeros (1a-1c, 1b-1d) en fase gaseosa y en solvente (CHCl3 y H2O) y se calcularon sus correspondientes espectros de RMN 1H. 1 Lindstedt, S.; Lancet, 1992, 340, 813. 2 Prisbylla, M.P.; Proc. Br. Crop. Prot. Conf.- Weeds 2,Lindstedt, S.; Lancet, 1992, 340, 813. 2 Prisbylla, M.P.; Proc. Br. Crop. Prot. Conf.- Weeds 2, 1993, 731. 3 Huang, M-I et al., J. Mol. Struct. (Theochem), 2002, 589-590, 321. 4 Wu, C-S, J. Med. Chem. 2002, 45, 2222., 45, 2222.