Identificacion de un atributo molecular unificador en la union de proteinas: hacia el diseño racional y la reingenieria de drogas

SEBASTIAN R. ACCORDINO, J. ARIEL RODRIGUEZ FRIS, MARIA BELEN SIERRA,MARCELA A. MORINI, LAUREANO ALARCON , GUSTAVO A. APPIGNANESI, ARIEL FERNANDEZ

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2013

Para prevalecer en agua, las proteínas solubles deben proteger sus puentes de hidrógeno del backbone (backbone HBs) del efecto disruptivo del ataque del agua, agrupando residuos no polares de sus cadenas laterales alrededor de estos HBs [1]. Esta exclusión del agua circundante o efecto de arropamiento (wrapping [1]) constituye por lo tanto una correlación de tres cuerpos que a su vez modula la constante dieléctrica local, incrementando de esta manera la contribución electrostática de la interacción, y así estabilizando el HB. Por su parte, los HB insuficientemente arropados, llamadas dehidrones [1], representan sitios vulnerables que resultan ?pegajosos? al promover interacciones intermoleculares entre proteínas de modo de completar el arropamiento o contenido hidrofóbico local. Así, dichos defectos de arropamiento constituyen un motivo clave para identificar sitios de unión. En este contexto, la integridad de la interfase de un complejo biomolecular (ya sea cuando una proteína se une a otra proteína ó a una molécula pequeña) se vuelve extremadamente dependiente de la cooperatividad intermolecular basada en correlaciones de tres cuerpos. Objetivos: Mediante estudios de alanine-scanning computacional, se pretende cuantificar el impacto de una mutación en el número de correlaciones de tres cuerpos asociadas con una interacción proteína-proteína y correlacionar este parámetro con resultados experimentales de alanine-scanning. También estudiaremos, en base a interacciones de tres cuerpos, complejos reportados en la literatura entre pequeñas moléculas disruptivas y proteínas. Resultados: Esta descomposición de la interfase de un complejo en una red de interacciones cooperativas de tres cuerpos nos permitió predecir satisfactoriamente los hot spots (mutaciones que producen el mayor cambio en la energía libre de unión) reportados por estudios experimentales de alanine-scanning para un conjunto de complejos proteína-proteína [2]. Adicionalmente, encontramos que drogas disruptivas de interfases proteína-proteína tienden a mimetizar el comportamiento arropador de la proteína que reemplazan [3]. Conclusiones: Demostramos fehacientemente el rol de las interacciones de arropamiento intermolecular como determinantes del binding de proteínas. Verificamos la importancia de dichas interacciones de tres cuerpos en el diseño de drogas al verificar que las drogas disruptivas de interfases proteína-proteína tienden a mimetizar las interacciones de arropamiento de la proteína que reemplazan. Referencias bibliográficas [1] Fernández A (2010) Transformative Concepts for Drug Design: Target Wrapping (Springer, Heidelberg). [2] Sebastián R. Accordino, J. Ariel Rodríguez Fris, Gustavo A. Appignanesi and Ariel Fernández, European Physical Journal E. 2012, 35, 59. [3] Accordino S R, Morini M A, Sierra M B, Rodríguez Fris J A, Appignanesi G A and Fernández A Proteins: Struct. Funct. and Bioinf. 2012, 80, 1755-1765.