Análisis de la patogenicidad de sustituciones en el gen PKD2 de la poliquistosis renal autosómica dominante

P AZURMENDI; Z ERLIC; A FRAGA; E ARRIZURIETA; H NEUMANN; R MARTIN

VIII jornadas científicas del IIMALanari

Jornada; VIII jornadas científicas del Instituto de Investigaciones Médicas A Lanari; 2009

Asociación de profesionales del IIMALanari

Numerosas variantes moleculares en los genes PKD1 y PKD2 han sido investigadas como candidatas a mutaciones para ADPKD. En PKD2, las sustituciones han sido clasificadas como benignas (B, 23%), patogénicas (P, 4%) e indeterminadas (I, 73%). Ante el alto porcentaje de I, resulta importante el uso de otras herramientas que permitan predecir su efecto con mayor precisión. Nuestro objetivo fue asignar un carácter patogénico a sustituciones codificantes en el gen PKD2 encontradas en nuestro laboratorio y en las bases de datos internacionales disponibles, analizando la conservación evolutiva y cambios en la estructura. Para ello utilizamos los programas de evaluación/predicción Polyphen (Polymorphism Phenotyping), SIFT (Sorting Tolerant from Tolerant) y Align GVGD (Grantham variant and distance calculation). Adicionalmente, se analizó la reorganización de los puentes disulfuro con el software DiANNA (DiAminoacid Neural Network Application). Las variantes genéticas fueron consideradas como P, B o I mediante un algoritmo de decisión desarrollado por nosotros. Estudiamos 43 familias ADPKD argentinas y 23 sustituciones descriptas en la base de datos disponible más actualizada (Mayo Clinic Mutation Database). De las 4 sustituciones encontradas en nuestra población (873+57C>T, 844-22G>A, 1034A>G y 2398A>C), 2 se ubican en áreas codificantes (1034 A>G y 2398 AZ>C), que con el análisis in silico propuesto fueron caracterizadas como P y B, respectivamente. En las 23 sustituciones ya descriptas, este algoritmo brindó un resultado concluyente en 21/23 (91%), con valor predictivo positivo y negativo del 100%. CONCLUSION: La interpretación de variantes genéticas por programas que realizan un análisis estructural y evolutivo mejora las chances de adjudicar un efecto patogénico (mutación) o benigno (polimorfismo). También pone de manifiesto la importancia del diseño a emplear en la descripción de mutaciones y la necesidad de interacción entre la investigación básica y aplicada para tal fin.