Aspectos Genéticos y epigenéticos de la hipertensión arterail

CARLOS J. PIROLA

Rosario

Congreso; XX Congreso Argentino de Hipertension Arterial; 2013

Sociedad Argentina de Hipertension Arterial

La búsqueda de la identificación del riesgo genético para sufrir hipertensión arterial esencial debe contemplar que no hay división biológica aparente entre hipertensión y normotensión ya que la presión arterial, como sucede en otras enfermedades complejas comunes, es una variable cuantitativa. Además, existen un número de variables del medio ambiente (por ej, la magnitud de la ingesta calórica, de sodio, calcio, potasio, etc) que tienen diferente influencia en el desarrollo del fenotipo final y que interaccionan con poblaciones de base genética diferente produciendo fenotipos distintos (normo e hipertensión). En síntesis, podemos afirmar que la hipertension arterial primaria es una enfermedad compleja y por lo tanto incluye desde formas monogénicas o Mendelianas, síndrómicas y mitocondriales usualmente muy poco frecuentes hasta una forma poligénica y multifactorial más frecuente llamada apropiadamente “esencial” que se encuentra en más del 90% de los pacientes hipertensos asociada a otras comorbilidades muy frecuentes como la obesidad abdominal,intolerancia a la glucosa, dislipidemias y otras en lo que se conoce como Síndrome Metabólico. La contribución de la base genética en las formas raras es indudable y su definición contribuye al diagnóstico y tratamiento. Sin embargo en la forma poligenica y multifactorial donde la interacción con el medio ambiente es crucial, se han descripto asociaciones con variantes de más de 600 genes, con un efecto usualmente pequeño y que explican una porción menor de los casos. En los últimos años años, los estudios de asociación de genes “candidatos”, a los cuales nuestro laboratorio ha realizado importantes contribuciones, como los componentes del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) (enzima de conversion,ACE, angiotensinógeno, AGT, aldosterona sintetasa, CYP11B2, receptor de la angiotensina II de tipo 1, AT1R, etc) y otros como TRHR, PPARG, PGC1A, TNFa, etc, han brindado una lista importante de variantes asociadas a la enfermedad. Algunas de estas asociaciones fueron puestas en duda y con el desarrollo de los “microarrays” fue posible estudiar cientos de miles de variantes génicas en una muestra realizando los llamados estudios de asociación de genoma completo (GWAS) que aunque tienen la virtud de realizar una búsqueda libre de preconceptos, la necesaria corrección por el testeo múltiple hace que el poder estadístico sea bajo aumentando la probabilidad de falsos negativos lo que conlleva a la necesidad de estudiar decenas de miles de casos y controles por lo que la relación beneficio/costo es baja ya que la lista de nuevos genes aportados por los GWAS es muy limitada. En conjunto, las variantes de estos genes agregan poco valor predictivo a los factores de riesgo tradicionales. Es posible que el aporte de nuevas tecnologías amplien el espectro de variantes génicas menos frecuentes pero con un efecto mayor, o el conocimientos de los factores epigenéticos ayuden a definir la llamada heredabilidad “perdida”. En realidad una de las posibles causas sea la asunción del efecto “independiente”. Lo más probable es que haya interacción o efecto sinérgico entre las variantes génicas (epistasis) y el medio ambiente como hemos demostrado para el CLOCK y el transportador de serotonina (SLC6A4) en una población de trabajadores del ámbito de Buenos Aires. En este caso, las variantes de riesgo de ambos genes producian un efecto de aumento significativo de la presión arterial y otros rasgos del Sindrome Metabólico, especificamente en los trabajadores de turno rotativo, una población especialemente vulnerable para este sindrome.