Redes metabólicas como herramienta para la predicción de blancos terapéuticos en tuberculosis.  

PABLO RAMOS; GERMAN BURGUENER; MARCELO ADRIÁN MARTÍ; LUCAS A. DEFELIPE; AGUSTIN PARDO; ADRIAN GUSTAVO TURJANSKI; DARIO FERNANDEZ DO PORTO; EZEQUIEL SOSA; MARISA NICOLAS

Rosario

Congreso; Congreso Latinoamericano de Microbiología; 2016

Asociación Latinoamericana de Microbiología

La  tuberculosis es una de las enfermedades infecciosas con mayor prevalencia a nivel mundial. La misma es causada por M  tuberculosis,  un pequeño  bacilo  que  posee  unos 5000 genes y  cuyo genoma ya  ha  sido  secuenciado. En la actualidad no existen  drogas  que ataquen  la  fase latente del bacilo, cuando éste se encuentra en el macrófago. Aproximadamente un 10% de las personas infectadas en esta fase desarrollan la enfermedad,  y  el  porcentaje  es  aún  mayor  en  personas  immunosuprimidas.  De  esta  manera,  resulta  apremiante  la  producción  de  nuevos fármacos antituberculínicos capaces de atacar el bacilo en su fase de latencia. En este marco, el objetivo de nuestro trabajo fue la predicción de nuevos blancos moleculares para el desarrollo de nuevas drogas capaces de atacar al  bacilo en  su estadio  latente.  Para  cumplir  con este  objetivo,  resultó  clave  la  construcción  de  la  red metabólica  de M  tuberculosis, utilizando el software Pathway tools. Esto permitió predecir la importancia relativa de los distintos blancos dentro del contexto del metabolismo del bacilo. Está información, en conjunto con datos de drogabilidad estructural, esencialidad y expresión en diferentes modelos experimentales que simulan las condiciones que enfrenta el bacilo durante la fase de latencia, nos permitió predecir y priorizar diferentes vías metabólicas, que juegan un rol clave en la infección latente, susceptibles de ser atacadas por nuevos fármacos. Nuestro análisis reveló varias vías metabólicas candidatas, por ejemplo las vías síntesis de micotiol, el ácido micólico y la histidina. El análisis también  revela  la  importancia  de  las  vías  que  participan  del metabolismo  del  azufre  cuya  importancia  para  la  supervivencia  y  virulencia  en muchos  patógenos  ha  sido  demostrada.  Es  más,  la  mayor  parte  de  estos  genes  no  se  encuentran  en  humanos  por  lo  que  resultan  buenos candidatos para blancos de drogas. Finalmente, queremos mencionar a la vía de degradación de alanina IV que es  realizada por un solo gen (Rv2780). A pesar de no haber sido descripta como esencial, la L‐alanina deshidrogenasa es el primer antígeno encontrado en M. tuberculosis que  no  se encuentra en la  cepa atenuada  de Mycobacterium  bovis BCG. En  resumen,  nuestro análisis  integrado  de la  red metabólica  de M tuberculosis  en  conjunto  con  la  información  de  expresión,  esencialidad  y  drogabilidad  permitió  la  identificación  de  vías  importantes  que contienen  blancos  terapéuticos  prometedores.  De  esta  manera  se revalidaron  blancos  terapéuticos  como  miclocosin  sintetasa  y  3‐metil‐2‐oxobutanoato  hidroximetiltransferasa,  entre  otros  y  se  predijeron  nuevos  como  la  Inositol‐3‐fosfato  sintetasa,  3‐fosfoshiquimato  1 carboxiviniltransferasa y O‐acetilhomoserina aminocarboxipropiltransferasa. Toda esta información se encuentra disponible en el sitio web X‐OME‐Q, presentada de forma directa y rápida para evaluar el potencial de una proteína como blanco de fármacos para combatir la tuberculosis.