Screening virtual de inhibidores de la acetilcolinesterasa y uso de la ciencias de datos como oráculo

ARROYO MAÑEZ, PAU; OTERO, MARCELO JAVIER* ; STRATICO, DANTE; RICHMOND VICTORIA*

Buenos Aires

Simposio; Simposio Argentino de Jóvenes Investigadores en Bioinformática 5 SAJIB; 2020

RSG Argentina

Resumen SAJIB 2020Screenig Virtual de Inhibidores de Acetilcolinesterasa y uso de laCiencia de Datos como Oráculo La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa quepresenta pérdida de memoria y de las funciones cognitivas entre los síntomasmás importantes. Actualmente sólo se cuanta con fármacos capaces de aliviar sussíntomas.  Los tratamientos intentandevolver la concentración de acetilcolina (AC) -disminuidos en la EA- a nivelesfisiológicos mediante la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa (ACE) paramejorar las capacidades cognitivas de quien la padece1,2. Esta enzima es laresponsable de hidrolizar la AC en la hendidura sináptica luego de su acción,con lo cual su inhibición incrementa los niveles de AC en el cerebro. En elcaso particular de la Argentina, la EA es la quinta causa de muerte y afecta amás de 300.000 argentinos3 . Por tanto, es en una situación preocupante y esimportante continuar con la búsqueda de nuevos agentes más potentes,inhibidores de la enzima ACE (ACEIs). Nuestro objetivo específico es el deobtener nuevos ACEis comprendiendo un enfoque que no solo tome en cuenta laafinidad del ligando por su target, sino también información estructural y deactividad compilada de ACEIs en bases de datos.En la búsqueda de nuevos inhibidores de la enzima ACE se planeómodificar la cadena lateral del compuesto disulfato de2β,3α-dihidroxi-5α-colestan-6-ona de sodio (1) -inhibidor de la enzima4,5- conel fin de mejorar su poder inhibitorio. Para ello, se diseñó una bibliotecavirtual de derivados de 1, obtenida mediante la aplicación de reaccionesmulticomponente sobre la cadena lateral de 1, que permite variacionessistemáticas en sus reactivos y las hacen ideales para generar bibliotecas demoléculas. Se realizó elscreening virtual de la biblioteca y se conservaron aquellos compuestos quepresentaron la menor energíade unión a laenzima. Dado que el número decompuestos seleccionados ascendíaa ≈600, sedecidióemplear herramientas de ciencias de datos como segundo criterio de selección.De este modo, utilizando la información disponible de inhibidores de ACE,compilada en la base de datos de compuestos bioactivos ChEMBL6  se buscó reducir aun más el número decandidatos a inhibidores de la ACE. Para ello se calcularon diferentesdescriptores moleculares relacionados a propiedades farmacocinéticas, tantopara los ACEIs de la base de datos como para los 580 compuestos seleccionadosde nuestra biblioteca virtual. A través de un Análisis de ComponentesPrincipales7 (PCA) obtuvimos el espacio químico que ocupan los inhibidores dela base de datos y mediante la proyección de nuestros candidatos sobre dichoespacio, encontramos similitud con una familia de compuestos derivados de laHuperzina, alcaloide de una potente actividad inhibitoria8,9. En base a estosresultados se están realizando estudios de clustering para determinar cuálesson  los candidatos con mayor similitud alos compuestos derivados de la Huperzina. Finalmente, en última instancia,estudios de dinámica molecular serán necesarios para seleccionar los compuestosmás prometedores que serán sintetizados por nuestro grupo de trabajo y se lesmedirá su actividad. Bibliografía:1.Ladner CJ., Lee, JM. J. Neuropath. Exp. Neur. 1998; 57: 719?31.2.Shaikh S., Verma A.et. al. CNS & Neurol. Disord. ? Drug Targets 2014; 13: 391-4013. alz.org/ar 4. Richmond V., SantosGarrido AG., Murray AP., Maier MS. Steroids 20115. Richmond V., MurrayAP., Maier MS. Steroids 2013; 78: 1141?76. Gaulton A., HerseyA., Nowotka M., Bento AP., Chambers J., Mendez D., Mutowo P., Atkinson F.,Bellis LJ., Cibrián-Uhalte E., Davies M., Dedman N., Karlsson A., MagariñosMP., Overington JP., Papadatos G., Smit I., Leach AR. Nucleic Acids Res. 2017;45(D1): D945-D9547.Christopher F.,Stratton a, David J. Newmanb, Derek S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015; 25: 4802?078. Feng S., Wang Z.,He X., Zheng,Yu Xia S., Jiang H., Tang X., Bai D. J. Med. Chemistry2005; 48 : 655-657.9. He X., Feng S., Wang Z., Shi Y., Zheng S., XiaY., Jiang H., Tang X., Bai D.  Bioorg. Med. Chem 2007;15 : 1394-1408.