Diseño y Síntesis de 2-Alquilaminoetil-1,1-Bisfosfonatos como Inhibidores de la Proliferación de Trypanosoma cruzi

ROSSO, VALERIA SOLEDAD; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA

Mendoza, argentina

Congreso; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

SAIQO

La quimioterapia para la enfermedad de Chagas aún no está resuelta.1 Está basada en drogas anticuadas, descubiertas empíricamente, asociadas a tratamientos prolongados y serios efectos adversos.1 La falta de vacunas y la imposibilidad de erradicar al vector hacen esencial el desarrollo de nuevos agentes antiparasitarios basados en las diferencias metabólicas entre el huésped y el agente responsable de esta enfermedad, el parásito Trypanosoma cruzi. Se conoce que algunos bisfosfonatos inhiben la proliferación de T. cruzi sin toxicidad para el huésped.1 Además, algunos bisfosfonatos están aprobados por la FDA para el tratamiento prolongado de distintos trastornos óseos.1 Los bisfosfonatos son análogos de pirofosfato donde el átomo de oxígeno puente esta reemplazado por un grupo metileno sustituido. El blanco molecular de estos compuestos es farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS). Los ácidos 2-alquilaminoetil-1,1-bisfosfónicos de fórmula general 2 resultaron potentes inhibidores de la proliferación de T. cruzi (amastigotes). Por ejemplo, para R = n-hexilo el valor de IC50 fue de 0.84 mM. Esta acción estaba asociada con la inhibición de la actividad enzimática de TcFPPS (IC50 = 0,49 mM). Además, resultaba muy interesante la selectividad encontrada a medida que aumentaba la cadena lateral en FPPS. Si R = n-heptilo (IC50 = 58 nM para FPPS y 1,69 mM para SDPS), mientras que si R = n-octilo la selectividad cambia (IC50 = 1,01 mM para FPPS y 0,25 mM para SDPS).2 De esta manera, para estudiar la selectividad de estos compuestos hacia las enzimas blancos, se prepararon nuevos derivados de esta familia de compuestos, especialmente, con cadenas lineales de mayor longitud. Estos compuestos se obtuvieron directamente por una reacción de tipo Michael entre la amina apropiada y etenilidénbisfosfonato de tetraetilo (1) y posterior hidrólisis como se indica en el Esquema.   Estos compuestos se evaluarán contra las formas divisibles de T. cruzi y tachyzoitos de T. gondii, como así también contra las enzimas TcFPPS, TgFPPS y TcSDPS. 1. García Liñares, G.; Ravaschino, E. L.; Rodriguez, J. B. Curr. Med. Chem. 2006, 13, 335–360. 2. Szajnman, S. H.; García Liñares, G. E., Li, Z. –H.; Galizzi, M.; Jiang, C.; Bontempi, E.; Ferella, M.; Moreno, S. N. J.; Docampo, R.; Rodriguez, J. B. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 3283–3290