A-homo análogos de progesterona

DANSEY, V.; ALVAREZ, L. D.; DI CHENNA ,P. H.; PECCI, ADALÍ; BURTON, GERARDO

Mendoza

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La progesterona es una hormona esteroidal secretada principalmente por el ovario, y en menor grado por la placenta y las glándulas adrenales. Su función principal es preparar el endometrio en la segunda mitad del ciclo menstrual, para la implantación del blastocito. Además, es responsable del desarrollo de la placenta seguido a la implantación, el desarrollo de las glándulas mamarias.1 Como todas las hormonas esteroidales, ejerce su efecto por unión a receptores de esteroides (SR), proteínas solubles que actúan regulando la expresión de genes específicos. Los SR son receptores claves para el funcionamiento del organismo, finamente regulados por la acción de ligandos endógenos. Por esa razón, farmacológicamente, los SR constituyen uno de los blancos moleculares más importantes para el desarrollo de nuevas drogas. Debido a la similitud de secuencia que existe entre los diferentes SR, algunas ligandos poseen afinidad por más de un SR: por ejemplo, la progesterona es un agonista del receptor de progesterona (PR) y también es un potente antagonista del receptor de mineralocorticoides (MR). Es por eso que el descubrimiento de compuestos con capacidad de unirse a un cierto SR debe ir acompañado de un un examen de su afinidad por direrentes receptores y de un análisis de la relación estructura actividad. Previamente, en el laboratorio fueron sintetizados los A-homo análogos de progesterona, compuestos 1 y 2. En este trabajo se evaluó la actividad progestágena de estos compuestos mediante ensayos de transactivación del gen reportero MMTV-Luc en células Cos, encontrándose que ambos se comportan como agonistas del PR. Además se determinó la actividad glucocorticoide, encontrándose que no poseen efectos sobre el GR. En busca de investigar la relación estructura-actividad de estos análogos se determinó la conformación global del esqueleto esteroidal utilizando métodos de modelado molecular (cálculos ab initio y simulación por dinámica molecular).  Por último, realizando una simulación por dinámica molecular del dominio de unión al ligando del PR complejado con estos compuestos y con la progesterona se analizaron las interacciones de los grupos polares de la molécula con los residuos polares del receptor.