Nueva metodología para la preparación de 13-alquilpregnanos: aplicación a la síntesis de 13-etilprogesterona

MACHADO RADA, MAYRA Y.; GHINI, ALBERTO A.; BURTON, GERARDO

Mendoza

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La funcionalización de los metilos angulares de los esteroides es dificultosa; y la posterior manipulación sintética lo es aún más en C-18, ya que además de ser neopentílico se encuentra muy impedido estéricamente por la presencia de la cadena lateral pseudoaxial en C-17. Sin embargo, los esteroides con grupos voluminosos en C-13 son potenciales agonistas/antagonistas selectivos de progesterona (progestágeno) y de aldosterona (mineralocorticoide más activo en humanos), de modo que el desarrollo de metodologías que permitan sintetizar moléculas con estas características en forma eficiente son de clara utilidad. Con este fin, desarrollamos una secuencia sintética que permite transferir un apéndice carbonado desde un éster en C-20 (1)  a C-18 (2). Con el fin de evaluar el alcance de esta nueva metodología, se sintetizó 13-etilprogesterona (3, R= CH3), a partir de 20-formiloxi-3-TBDMS-derivado (1, R1 = TBDMS; R2 = H). La secuencia sintética implicó la apertura reductiva del hemiacetal en 2 (R1 = TBDMS; R2 = H), que dio lugar a un diol cuyos grupos hidroxilo presentan diferente reactividad (hidroxilo en C-20 secundario, muy impedido además por el apéndice axial en C-13; hidroxilo en C-22 primario). Esto permitió la manipulación sintética requerida para la recuperación del grupo carbonilo en C-20 (necesario para la función biológica) y la funcionalización deseada en el apéndice adicionado en C-18, que en este caso incluyó una reacción de desoxigenación radicalaria. Se describe en esta comunicación la optimización de la secuencia sintética  desarrollada, que permitió obtener eficientemente el compuesto 3 (R= CH3) y otros análogos de progesterona (3, R= H) con ciclos adicionales sobre el anillo D (derivados de 2). Cabe señalar que el grupo etilo en C-13 es una característica de muchos esteroides de interés farmacológico (en particular, anticonceptivos). Por otra parte, está descrito en literatura que derivados con ciclos adicionales similares a 2 pueden presentar tanto actividad mineralo- como antimineralocorticoidea