Síntesis de análogos de hormonas esteroidales funcionalizados en C-19

MORRONE, M.; MACHADO RADA, MAYRA Y.; GHINI, ALBERTO A.; BURTON, GERARDO

Mendoza

Simposio; XVII Simposio Nacional de Qu¨ªmica Org¨¢nica; 2009

Sociedad Argentina de Investigaci¨®n en Qu¨ªmica Org¨¢nica

Actualmente, el ¨²nico agente antiglucorticoide disponible es mifepristona (RU-486) 1, que presenta adem¨¢s actividad antiprogest¨¢gena y abortiva. En nuestro laboratorio se sintetiz¨® 21-hidroxi-6,19-epoxiprogesterona (21OH-6,19OP, 2 R1=H, R2=OH), el cual result¨® ser un antiglucocorticoide selectivo, sin actividades mineralocorticoide ni progest¨¢gena. Una caracter¨ªstica de 21OH-6,19OP  es no poseer sustituyentes voluminosos sobre la cara b. En ¦¤4 esteroides, como 2, el puente oxigenado C-6 ¨C C-19 ¡°tuerce¡± el esqueleto esteroidal invirtiendo la semisilla del anillo A que adopta una conformaci¨®n similar a la de mifepristona, 11. Si bien los esteroides an¨¢logos de 1 con sustituyentes voluminosos en C-11 tienen actividad antiprogest¨¢gena, ¨¦ste no ser¨ªa el caso de los esteroides con grupos voluminosos en C-10, ya que los pocos ejemplos existentes no presentan afinidad por el receptor de progesterona (PR). Teniendo en cuenta estos antecedentes, se sintetizaron an¨¢logos de pregnanos que presentan simult¨¢neamente el puente oxigenado C6-C19 y sustituyentes en C-19. La incorporaci¨®n del grupo R1 (etapa clave de la s¨ªntesis) se realiz¨® mediante reacciones sobre el intermediario 3 por reacci¨®n con nucle¨®filos adecuados (basados en reacciones del tipo C o N-glicosidaci¨®n2,3).  Se describe en esta comunicaci¨®n la obtenci¨®n de los an¨¢logos de 2 con R1 = alilo y nitrilo y los intentos de obtener heterociclos en esa posici¨®n, a trav¨¦s de reacciones de cicloadici¨®n de los mismos. La regeneraci¨®n del sistema 4D-3-ceto necesario para la actividad hormonal se llev¨® a cabo por desprotecci¨®n de C3 con posterior oxidaci¨®n y eliminaci¨®n del bromo)