Desarrollo de un antagonista puro del receptor de glucocorticoides

BURTON, GERARDO

Rosario

Congreso; VII Congreso de la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología; 2008

Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología

La 21-hidroxi-6,19-epoxiprogesterona (21OH-6,19OP), desarrollada por nosotros, demostró ser un antiglucocorticoide altamente selectivo, libre de actividad mineralocorticoide y progestacional.1 La estructura tridimensional de esta molécula, se asemeja notablemente a la adoptada por el antiglucocorticoide RU-486 (mifepristona) en el complejo con el receptor de glucocorticoides (GR).2 Sin embargo 21OH-6,19OP no posee el sustituyente voluminoso en C-11 característico de RU-486 y otros análogos. Esta característica hace que en su unión al GR no presente interacción con la hélice 12 del receptor, dando lugar a un antagonismo “pasivo” que es selectivo para el GR. La simulación computacional por dinámica molecular de la interacción del GR con dexametasona, 21OH-6,19OP y análogos de este último, muestran que la base molecular del antagonismo pasivo es una modificación de la conformación del receptor que afecta principalmente la zona de dimerización.3 Hemos desarrollado análogos con puentes 6,19-epitio, 6,19-metano y 6,19-ciclo, algunos de los cuales presentan no solo selectividad hacia el GR, sino propiedades de antiglucocorticoides disociados. Por otra parte, la introducción de un hemisuccinato en posición 21 de 21OH-6,19OP da lugar a propiedades agonistas; a nivel molecular esto ocurriría a través de una interacción del extremo del resto hemisuccinato con una Tirosina de la hélice 11 del GR (Tyr-735) que devuelve la zona de dimerización a su conformación “activa”.