Bases moleculares de la accion inhibitoria de esteroides en acetilcolinesterasa

RICHMOND VICTORIA; MAIER MARTA; ARROYO MAÑEZ PAU

Mar del Plata

Simposio; XX Simposio Nacional de Qu¨ªmica Org¨¢nica; 2015

Sociedad Argentina de Investigaciones en Qu¨ªmica Org¨¢nica

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por una degradaci¨®n pronunciada del sistema colin¨¦rgico, cuyo tratamiento para mejorar las funciones cognitivas deterioradas, esla de aumentar la concentraci¨®n delneurotransmisor acetilcolina (ACh) en la hendidura sin¨¢ptica mediante el suministro decompuestos inhibidores de la enzima responsable de su hidr¨®lisis, la acetilcolinesterasa (AChE). Una particularidad de esta enzima es que, adem¨¢s de la gran entrada principal a trav¨¦s del sitio arom¨¢tico perif¨¦rico (SAP) alsitio catal¨ªtico, presenta dos puertas secundarias, lateral y trasera, de lasque se han reportado suficientes evidencias en la literatura (Figura 1).Los mecanismos de acci¨®n de inhibidores de AChE se encuentran dos claramente diferenciados,aquellos que act¨²an competitivamente bloqueando el sitio catal¨ªtico de laenzima, lo que anula la actividad de la misma, y los que lo hacen en el sitioperif¨¦rico provocando cambios conformacionales en la enzima que impiden laentrada y salida de sustrato y productos. En la s¨ªntesis ypruebas de inhibici¨®n sobre AChE que hemos realizado de diferentes esteroidescon grupos sulfato en los C-2 y C-3, el compuesto 2¦Â,3¦Á-dihidroxi-5¦Á-colestan-6-ona disulfato (1) result¨® el m¨¢s activo de la serie,mientras que su an¨¢logo desulfatado no present¨® actividad.En este trabajo presentamosun estudio de simulaci¨®n computacional de los compuestos 1 y 2 en la enzima AChE(PDB: 3M3D - DOI: 10.2210/pdb3m3d/pdb) que permite explicar los resultadosexperimentales y conocer el mecanismo de inhibici¨®n del compuesto 1. Los resultados ponen de manifiestoc¨®mo, a pesar de que el mecanismo de acci¨®n de estos esteroides se produce en elsitio perif¨¦rico, y que ambos compuestos resultaron estables en su uni¨®n a laAChE, el compuesto 1 se acomoda deforma que su cadena lateral es capaz de bloquear la apertura de las puertaslateral y trasera.