Síntesis de inhibidores de interacción proteína-proteína con unidades de guanidina mediante reacciones multicomponente

MATÍAS CIARLANTINI; JAVIER A. RAMIREZ; JULIETA COMÍN

Congreso; XX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2015

En los últimos años, el desarrollo de pequeñasmoléculas como inhibidores de  interacción Proteína-Proteína (PPI) cobrórelevancia como estrategia terapéutica y hoy decenas de compuestos están enfases clínicas de desarrollo en al menos seis blancos moleculares. LasPPIs son centrales en todos los procesos biológicos  y están muy a menudo desreguladas durante lasenfermedades. En trabajos previos, describimos eldiseño y la síntesis de la diarilguanidina (1) que inhibe la interacción entre Rac1, una pequeña GTPasainvolucrada en diversos procesos tumorales, y sus activantes GEFs (Factoresintercambiadores de nuclétidos de guanina).Las reaccionesmulticomponente (RMC) son una poderosa herramienta en la búsqueda de nuevas drogas debido a sucapacidad de generar complejidad y diversidad molecular aumentando así laprobabilidad de encontrar compuestos bioactivos. Además, los esqueletos generadosmediante RMC son adecuados para interferir en la interacción entre proteínasdada las características de sus sitios de unión.Nos propusimos aplicar las RMCa la búsqueda de nuevos derivados inhibidores de PPI entre Rac1 y susactivantes (GEFs) partiendo de la estructura de 1, con el fin de aumentar la potencia y selectividad. Seencontraron escasos antecedentes de RMC donde los compuestos de partida conteníanal grupo guanidino debido a que su alta basicidad puede interferir con la reacción. En generalse trata de guanidinas terminales con grupos protectores costosos y pococonvencionales.En este trabajo se desarrollóuna estrategia sintética para la obtención de N-Boc-arilguanidinas, que fueron empleadas con éxito en la reacciónde Ugi. La tiourea 2, preparada apartir de N,N?-Di-Boc-tiourea y 3,5-dimetilanilina, reaccionó con diversasanilinas, empleando EDCI como agente acoplante, para dar los compuestosdeseados.