Nueva metodología de olefinación de Wittig libre de sales

EDELSZTEIN, VALERIA C.; JOSELEVICH, MARÍA; DI CHENNA, PABLO H.; GHINI, ALBERTO A.; BURTON, GERARDO

Mar del Plata

Simposio; XVI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2007

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La reacción de olefinación de Wittig es una de las más utilizadas en química orgánica, dada su versatilidad, eficiencia y alto grado de control geométrico.1 Sin embargo, se obtienen  rendimientos  bajos o nulos en el caso de grupos carbonilo estéricamente impedidos y/o enolizables. En el caso de los esteroides, esto ocurre, respectivamente,  con los aldehidos  de carbonos neopentílicos (C-18 y C-19) y las cetonas de algunas  posiciones particulares de los anillos (C-11, por ejemplo en el anillo B).Como parte del programa de síntesis de análogos de hormonas esteroidales y de neuroesteroides, se requería realizar la homologación del C-19 aldehido en el pregnano 1; los rendimientos obtenidos utilizando condiciones de reacción descriptos en literatura para sustratos análogos, fueron coincidentemente pobres. Fue necesario entonces desarrollar nuevas metodologías. Se estudió en particular la formación del iluro libre de sales a partir del cloruro de metoximetilidéndifenilfosfonio en diferentes condiciones (base, solvente, temperatura y forma de cortar la reacción). Los mejores rendimientos (91%) se obtuvieron cuando se generó el iluro por agregado de amiduro de sodio disgregado a una suspensión de la sal de fosfonio en tolueno, bajo atmósfera de argón, a temperatura ambiente, eliminando el amoníaco generado en la formación del mismo por degasificación antes de utilizarlo y realizando la separación cromatográfica sin cortar la reacción. Resulta interesante remarcar que si la reacción se cortaba en la forma habitual por agregado de una fuente de protones (NH4Cl; MeOH) la misma revertía casi completamente, recuperándose los productos de partida. Esto parecía indicar la reversibilidad de la misma, en esas condiciones. Del mismo modo, la estereoquímica  del enoléter obtenido (E/Z ~ 10/1) contradecía lo esperado teóricamente. Esto llevó a estudiar por modelado molecular la estabilidad de los oxafosfetanos involucrados en la reacción, en condiciones libres de sales y en presencia de catión Li. Los resultados teóricos obtenidos permitirían explicar la estereoselectividad, en este caso particular. Para determinar el alcance y las limitaciones de esta nueva metodología, se decidió aplicarla a la obtención de vinilpregnanos en diferentes posiciones del núcleo esteroidal, los cuales resultaban a su vez  precursores para la síntesis de dímeros de esteroides. Se realizó la reacción sobre grupos carbonilo presentes en las posiciones 3, 6, 11, 19, 20 y 21. Se presenta en esta comunicación la descripción y desarrollo de la nueva metodología y la interpretación de la estereoselectividad y reversibilidad observada para la homologación en C-19