Determinación de las Bases Moleculares de Acción de Análogos Rígidos de Glucocorticoides

ALVAREZ, LAUTARO D.; VELEIRO, ADRIANA S.; PRESMAN, DIEGO M.; PECCI, ADALÍ; BURTON, GERARDO

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2007

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

El receptor de glucocorticoides (GR) es una proteína modular que se expresa en la mayoría de las células de mamíferos e interviene en numerosos procesos fisiológicos, como la respuesta al stress, inflamación y apoptosis. Uno de los mecanismos de acción del GR más estudiados es la transactivación. Aunque las etapas que conducen a la transactivación, ie. la unión del glucocorticoide al GR, la translocación del complejo al núcleo, la dimerización GR-GR, la unión del dímero a elementos de respuesta situados en los promotores de genes blanco, y la unión de coactivadores y posterior ensamblaje de la maquinaria transcripcional, están bien establecidas, la relación entre la estructura química del ligando y el comportamiento del GR en cada una de estas etapas no está completamente entendida. En este trabajo, en busca de determinar las bases moleculares de acción de dos análogos rígidos de glucocorticoides previamente sintetizados en nuestro grupo (21OH-6,19OP y 21-hemisuccinato-6,19-OP), llevamos a cabo ensayos biofarmacólogicos junto a una simulación computacional de Dinámica Molecular de los distintos complejos GR-ligando. Los resultados obtenidos mediante inmunofluorecencia indirecta muestran que ambos complejos translocan al núcleo. Sin embargo, mientras 21OH-6,19OP presenta una actividad antagonista de la inducción de MMTV-LUC por dexametasona, 21-hemisuccinato-6,19-OP es un agonista per se. El análisis computacional muestra que existen diferencias en la conformación global promedio de la proteína entre los dos complejos simulados, especialmente en dos regiones críticas para la actividad del GR como lo son la interface de dimerización y el dominio de unión de los coactivadores, que explicarían el patrón de actividad hallado. De esta manera, el conjunto de los resultados obtenidos en este trabajo proporciona información relevante para el diseño racional de nuevos ligandos que modulen la acción del GR de manera tal de potenciar los efectos benéficos y minimizar los no deseados de su uso clínico.