Nuevos compuestos líder en la búsqueda de moduladores selectivos de la actividad glucocorticoide

BURTON, GERARDO

Mar del Plata

Simposio; LII Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2007

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

(Conferencia invitada): La 21-hidroxi-6,19-epoxiprogesterona (21OH-6,19OP), desarrollada por nosotros hace una decada, demostró ser un antiglucocorticoide altamente selectivo, libre de actividad mineralocorticoide y progestacional. La introducción de un puente 6,19-epoxi en la molécula de progesterona da lugar a un cambio conformacional del esqueleto esteroidal, con inversión del anillo A que pasa a una semisilla 1b,2a. La estructura 3D resultante, se asemeja notablemente a la adoptada por el antiglucocorticoide RU-486 (mifepristona) en el complejo con el receptor de glucocorticoides (GR). Sin embargo a diferencia de RU-486 que es una molécula altamente flexible, 21OH-6,19OP es rígida y adopta esta conformación sin un sustituyente voluminoso en C-11. Esta característica hace que en su unión al GR no presente interacción con la hélice 12 del receptor, dando lugar a un antagonismo “pasivo” que es selectivo para el GR. La dinámica molecular muestra que la base molecular de la acción es una modificación de la conformación del receptor que afecta la zona de dimerización. Tomando esta estructura como líder hemos desarrollado análogos con puentes 6,19-epitio, 6,19-metano y 6,19-ciclo, algunos de los cuales presentan no solo selectividad hacia el GR, sino propiedades de antiglucocorticoides disociados. Por otra parte, la introducción de un resto 21-hemisuccinato en 21OH-6,19OP da lugar a propiedades agonistas.