Diseño, síntesis y evaluación biológica de análogos de WC-9 como agentes antiparasitarios

EXENI MATIUZZI, CAROLINA; RODRIGUEZ, JUAN BAUTISTA; SZAJNMAN, SERGIO HERNÁN

Mar del Plata

Simposio; XIX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

WC-9 (tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo; 1) es un potente inhibidor de crecimiento de la forma clínicamente relevante (amastigote) del protozoario Trypanosoma cruzi, el agente responsable de la enfermedad de Chagas. Se ha determinado que el mecanismo de acción de este compuesto es el bloqueo de la biosíntesis de ergosterol, específicamente, es un potente inhibidor de la actividad enzimática de escualeno sintetasa de T. cruzi (TcSQS) tanto glicosomal como mitocondrial en el rango bajo nanomolar. Si bien este compuesto posee un importante efecto protector en ensayos in vivo su farmacocinética requiere optimizarse ya que no se puede obtener una cura parasitológica completa. Por este motivo, basados en que distintos sustituyentes en el anillo aromático terminal producían mejoras significativas en la actividad biológica, se decidió profundizar estos estudios sintetizando análogos de fórmula 7 como se ilustra en el Esquema. Se empleó como producto de partida el compuesto 24 empleándose un acoplamiento de Buchwald como paso clave para la formación del esqueleto del diaril éter asimétrico.