DIFLUOROMETILCINAMIL AMIDAS CON ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA

MARTINEZ, MARIO D.; MORA MUÑOZ, VERÓNICA; BERTONCELLO, LUCILA; ZINI, ELVIRA; DURÁN, FERNANDO J.; BURTON, GERARDO

Mar del Plata

Simposio; XIX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

SAIQO

Nuevos trabajos demuestran que derivados de los ácidos hidroxicinámicos presentan actividades antibacteriana, antiviral, antiesclerótica y antitumoral. En particular existen varias publicaciones donde se han ensayado amidas del ácido cafeico y compuestos relacionados que mostraron actividad antibacteriana importante contra cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis y Staphilococcus aureus. Pese a la gran variedad de análogos presentes en bibliografía, nunca se exploró la posibilidad de utilizar átomos de flúor como posible remplazo bioisostérico. Es conocido el rol importante que cumple dicho átomo dentro de la química medicinal, de hecho se ha incrementado notablemente la cantidad de fármacos que poseen dentro de sus motivos estructurales átomos de flúor. En los últimos años evidencias experimentales y teóricas dieron lugar a que se proponga al grupo difluorometilo (-CF2H) como posible bioisóstero no clásico de un grupo hidroxilo (-OH). Esta modificación, en conjunto a las ya antes descriptas en bibliografía, fueron aplicadas previamente por nuestro grupo derivando en la síntesis de una familia de compuestos que poseen en común el esqueleto 3-difluorometil-4-metoxicinamilo. Esta familia se ensayó frente a un panel de 14 microorganismos (Gram+ y Gram-) donde el resultado más promisorio se obtuvo para la isopropil amida (1, MIC 8 μg/ml M. smegmatis). Con el objetivo de establecer una relación estructura actividad decidimos abordar la síntesis del compuesto 2 (regioisómero de 1), la cual se inició a partir de la esterificación seguida de una reducción del ácido 4-iodo-2-metoxibenzoico (3) comercial. El aldehído obtenido se sometió a condiciones de acoplamiento de Heck con una posterior hidrolisis para dar el intermediario clave 4, el cual fue sometido a una doble deoxofluoración y condensación one-pot previamente optimizada en nuestro grupo para la síntesis de 1.3 El compuesto 2 se ensayó frente a dicho panel de microorganismos obteniéndose un cambio drástico en el perfil de actividad con respecto a su isómero.