SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE CUCURBITACINAS NATURALES MODIFICADAS PROVENIENTES DE PLANTAS DE AMERICA DEL SUR

LAPUH M. I.; DANA A. L.; LANG K. L.; SCHENKEL E. P.; DURAN F. J.

Corrientes

Jornada; XXI Jornadas de Jóvenes Investigadores de AUGM-UNNE; 2013

AUGM

Las cucurbitacinas naturales son triterpenos tetracíclicos basados en el esqueleto cucurbitano, que presentan una importante cantidad de grupos funcionales en diferentes posiciones, haciéndolos sustratos muy adecuados para realizar modificaciones sintéticas. Generalmente se aíslan glicosilados o como aglicona en los extractos naturales de diferentes familias de plantas. Dependiendo del esqueleto de cucurbitano y el grado de oxigenación estos compuestos son clasificados en diferentes familias con letras que van de A a T. El gran interés que estas sustancias han despertado está relacionado con su amplio espectro de actividades biológicas. En los trabajos más importantes de revisión sobre estos compuestos, se destacan las actividades citotóxica, antitumoral, antiinflamatoria, hepatoprotectora y antimicrobiana como las más significativas. Estudios con distintos compuestos dejaron en evidencia que la toxicidad de las cucurbitacinas está en relación con la cadena lateral y que aumenta por la presencia del doble enlace conjugado en C23-C24 y la acetilación del hidroxilo terciario de 25. En ensayos in vitro, la presencia de compuestos azufrados, en derivados de DHB, y nitrogenados sobre la posición 2 demostraron elevar su acción como antiinflamatorios y antitumorales respectivamente. El presente trabajo se ha realizado con compuestos de la familia B, cucurbitacina B (CCB) de extractos de luffa operculata y dihidrocucurbitacina B (DHB) proveniente de Wilbrandia ebracteata; plantas que se encuentran en Argentina, Brasil y Paraguay. Nuestro grupo de investigación recientemente ha publicado el primer trabajo de semisíntesis con modificaciones en el esqueleto de las cucurbitacinas CCB y DHB dónde realizamos modificaciones en posiciones 2, 3, 7, 16, 20, 22 y 25 sintetizando nuevos análogos y compuestos naturales minoritarios que no podían obtenerse en gran escala. Se realizaron estudios de actividad citotóxica en diferentes líneas celulares, de acción deterrente contra Epilachna paenulatta y de actividad antiinflamatoria. Estos trabajos nos permitieron adquirir el conocimiento sobre la reactividad y la topología de estos terpenos, dándonos la posibilidad de utilizarlo para el desarrollo de nuevos análogos con mayor potencia y mejor solubilidad en medios biológicos. A partir de estos resultados y en la búsqueda de completar nuestros estudios de relación estructura-actividad (REA) se realizaron las siguientes modificaciones sitéticas; a) reeemplazo isostérico del doble enlace en C23-C24, b) Sustitución del hidroxilo de C2 por tiocinato (análogo azufrado); c) sulfenamidas en posición 2. En estudios previos se ha encontrado que la instauración (C23-C24) en CCB hace que esta tenga mayor actividad citotóxica. Este incremento en la actividad podría atribuirse a la posible reactividad del doble enlace como aceptor de Michael. Para estudiar estas hipótesis, se propuso el reemplazo isostérico del mismo por ciclopropano. En el caso particular de esta molécula, el análogo ciclopropanado mantuvo la rigidez estructural característica de la instauración pero se perdió la funcionalidad como aceptor de Michael. Este compuesto se sintetizó mediante una reacción de ciclopropanación de Corey-Chaikovsky. Los derivados que presentan tiocianato se sintetizaron a partir de los tosilos en posición 2 y su posterior isomerización en el medio de reacción. Los análogos que presentan los grupos sulfenamidas se sintetizaron del precursor previamente realizado que contiene una enamina en C2 realizando las reacciones de sulfonación con diversos cloruros y anhídridos de sufonilo. Los compuestos sintetizados en siendo evaluados en sus actividades citotóxica, antitumoral, antiinflamatoria y deterrente