Diseño, síntesis y evaluación biológica de ácidos 2-(alquiltio)-1,1-bisfosfónicos como agentes antiparasitarios

SZAJNMAN, SERGIO H; RODRIGUEZ, J. B.

Ciudad Autonoma de Buenos Aires

Congreso; 3º Encuentro Internacional sobre Enfermedades Olvidadas. XV Simposio sobre Control Epidemiológico de Enfermedades Transmitidas por Vectores.; 2012

Fundación Mundo Sano

Introducción: Como parte de nuestros esfuerzos en la búsqueda de nuevos agentes antiparasitarios; se diseñaron, sintetizaron y evaluaron ácidos alquilmercaptoetil-1,1-bisfosfonicos como agentes antiproliferativos contra Trypanosoma cruzi, el agente responsable del Mal de Chagas y Toxoplasma gondii, el agente causante de la Toxoplasmosis. Muchos de estos bisfosfonatos, que contienen azufre, han demostrado ser inhibidores extremadamente potentes contra amastigotes, la forma clínicamente más relevante de T. cruzi, y contra taquizoitos de T. gondii. En ambos casos se encontraron valores de inhibición en el rango nanomolar. Además, estas actividades celulares están asociadas con una inhibición de la actividades enzimáticas de farnesil pirofosfato sintetasa de T. cruzi (TcFPPS) y T. gondii (TgFPPS). Ambas enzimas constituyen blancos moleculares válidos para la quimioterapia de las enfermedades parasitarias.    Materiales y Métodos: La estrategia para la síntesis de los ácidos alquilmercaptoetil-1,1-bisfosfonicos es similar a la utilizada para la síntesis de los derivados nitrogenados, previamente desarrollados en nuestro laboratorio. Estos BPs se pueden preparar via una reacción de tipo Michael entre etenilidenbisfosfonato de tetraetilo y un alquilmercaptano correspondiente. Los correspondientes ésteres se pueden hidrolizar por tratamiento con bromotrimetilsilano. El cambio en el estado de oxidación del átomo de azufre también fue motivo de estudio. Los ensayos de evolución biológica se llevaron a cabo en el laboratorio del Dr. Roberto Docampo. Para los ensayos de inhibición enzimática, se utilizaron las enzimas de T. cruzi y T. gondii recombinantes, TcFPPS y TgFPPS que se encuentran disponibles en el Laboratorio del Dr. Docampo.  La evaluación se hará por métodos estándares utilizados para este tipo de ensayos. Los ensayos in-vitro se realizaran con distintas cepas del parasito. Por un lado se utilizara la comúnmente utilizada cepa Y. En el caso de compuestos potentes se ensayarán también en la cepa CL Brenner. El efecto de BPs se mide en cultivos de myoblastos o fibroblastos infectados con el parasito. Los myoblastos utilizados son de tipo (L6E9) y los fibroblastos son (HeLa), ambos están disponibles en el laboratorio del Dr. Docampo. Discusión: Los BPs que llevan la unidad sulfóxido en C-3 son potentes inhibidores de taquizoitos. Esta acción inhibitoria correlaciono efectivamente con la inhibición enzimática de TgFPPS, en donde se observaron valores en el rango nanomolar. En definitiva, esta nueva clase de bisfosfonatos presentan un muy buen futuro, no solo como drogas lideres, sino también como potenciales agentes quimioterapéuticos.