Síntesis de 20-ceto análogos de ligandos de los receptores nucleares DAF-12 y LXR

PENELAS, MARÍA JAZMÍN; DANSEY, MARÍA V.; DEL FUEYO, M. CELESTE; VELEIRO, ADRIANA S.; BURTON, GERARDO

Villa Carlos Paz

Simposio; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2011

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

Numerosos estudios realizados durante la última década sugieren que el receptor nuclear LXR regula procesos involucrados en el catabolismo y excreción del colesterol en humanos, uno de los mayores determinantes de la mortalidad en ancianos.1 El LXR tiene amplia similitud a nivel proteico al DAF-12, receptor nuclear presente en el nematodo C. elegans. La unión de ligandos al DAF-12 regula la respuesta adoptada por este organismo frente a condiciones desfavorables, como sobrepoblación o falta de nutrientes, pudiendo el organismo entrar en un estado en el que evita el crecimiento y la reproducción.2 El presente trabajo forma parte de un proyecto orientado a la búsqueda de nuevos ligandos de los receptores nucleares LXR y DAF-12 y al  estudio de las bases moleculares de acción de los mismos, con el objetivo de lograr un conocimiento más amplio de los mecanismos involucrados en el proceso de envejecimiento. Los ligandos naturales de los receptores mencionados anteriormente tienen en común la presencia de una función oxigenada en la posición 3 del esteroide y el largo de la cadena lateral. En este trabajo se presenta la síntesis de 20-ceto análogos (3-10) de los ligandos naturales 1 y 2. Para la síntesis de los análogos 3-10 en primer lugar se protegió el hidroxilo en posición 3 por tratamiento del esteroide comercial pregnenolona con cloruro de dimetil t-butil sililo. Luego de la introducción de la cadena lateral mediante una condensación de Mukaijama, la eliminación del hidroxilo en posición 22 se llevó a cabo por tratamiento del correspondiente mesilato en medio básico (DBU, acetona). Las cadenas saturadas se obtuvieron por hidrogenación selectiva del doble enlace D22,23 (H2-Pd 10%C, T ambiente,1  bar). La hidrólisis del la función 25-éster se llevó a cabo mediante una hidrólisis básica (LiOH 5%, THF-MeOH), mientras que la desprotección de la posición 3 se realizó mediante el uso de HF 40% CH3CN-THF. Para la obtención de los 3-ceto derivados (7-10)  la posición 3 se oxidó por tratamiento con PCC.