Actividad biológica, análisis conformacional y modo de unión de A-homo análogos de progesterona

BURTON, GERARDO; DANSEY, MARÍA V.; ALVAREZ, LAUTARO D.; DI CHENNA, PABLO H.; PECCI, ADALÍ

Santiago de Compostela

Simposio; Segundo Simposio Iberoamericano de Química Orgánica; 2010

La progesterona es una hormona esteroidal que cumple una amplia variedad de efectos biológicos en el organismo humano. Entre las funciones principales se destacan su acción en el sistema reproductivo femenino, el embarazo y en el desarrollo de la glándula mamaria.1 Esta acción se ejerce principalmente a través de la unión al receptor de progesterona (PR), receptor que pertenece a la familia de receptores de esteroides (SR), los cuales actúan como factores de transcripción inducidos por la unión del ligando. Debido principalmente a la alta similitud de secuencia entre los SR, además de la acción agonista sobre el PR, la progesterona exhibe una moderada actividad antagonista sobre el receptor de mineralocorticoides (MR) y un débil efecto agonista sobre el receptor de glucocorticoides (GR). Esta interacción cruzada entre progesterona y los receptores MR y GR podría estar involucrada en diferentes desórdenes, por ejemplo, durante el embarazo. Por lo tanto, resulta de interés la obtención de análogos de progesterona específicos para el PR. Recientemente sintetizamos los A-homo análogos de progesterona 1 y 2, con un anillo A expandido de 7 miembros.2 La actividad de estos compuestos sobre los diferentes SR, se evaluó mediante ensayos de transactivación en células Cos-1, encontrándose que los A-homo análogos poseen actividad agonista sobre el PR mientras que no se observaron efectos con MR y GR. Además, la actividad progestágena de 1 y 2 se confirmó al determinar la transcripción de la isoforma larga del gen Bcl-x (isoforma antiapoptótica regulada por el PR) en células T47D (línea de tumores mamarios que expresan de forma endógena el PR). La introducción de un átomo de carbono adicional en el anillo A del núcleo esteroidal, da lugar a estructuras más flexibles que pueden adoptar diferentes conformaciones. El estudio de modelado molecular empleando métodos semiempíricos AM1 y ab initio HF/6-31G**, mostró tres confórmeros estables de mínima energía para cada compuesto. La unión de estos confórmeros al bolsillo de unión del PR se estudió mediante simulaciones por dinámica molecular de los correspondientes complejos ligando-receptor. Los resultados obtenidos muestran que para cada A-homo análogo existe un confórmero cuya forma de unión al PR resulta similar a la obtenida con progesterona.