Jerarquía de feedbacks en osciladores biológicos: impacto en la robustez de las oscilaciones

HERNAN GRECCO; JUAN IGNACIO MARRONE; ALEJANDRA C VENTURA

Mar del Plata

Congreso; XVI Congrego Regional de Física Estadística y Aplicaciones a la Materia Condensada.; 2018

En una amplia variedad de procesos celulares ocurren oscilaciones biológicas, entre ellos en las rutas de respuesta de calcio, en rutas metabólicas o dentro de redes regulatorias genéticas, como el sistema circadiano. Es de central importancia entender la inuencia de perturbaciones en la dinámica de estos sistemas. Numerosos trabajos experimentales y teóricos han examinado la robustez de distintos osciladores biológicos. Un simple lazo de retroalimentación negativa (o feedback negativo) en genes o proteínas interactuantes puede generar oscilaciones sostenidas. Sin embargo, muchos osciladores biológicos poseentambién un lazo de retroalimentación positiva (o feedback positivo). El trabajo de Ferrell y colaboradores (Tsai et al., 2008) muestra que es generalmente difícil ajustar la frecuencia de un oscilador de feedback negativo sin comprometer su amplitud, mientras que los osciladores que combinan feedbacks positivos y negativos pueden lograr una frecuencia ampliamente sintonizable y amplitud casi constante. Estos osciladores que combinan feedbacks positivos y negativos son osciladores de relajación. Se construyen sobreun ciclo histerético, en el cual hay un sistema biestable (basado en el feedback positivo) y un feedback negativo lento. Las oscilaciones en estos sistemas esencialmente representan un recorrido alrededor del ciclo histerético. La frecuencia del oscilador está determinada por cuán rápido es este recorrido, y la amplitud, dada por la distancia entre las dos ramas biestables, es constante. En el trabajo de Ferrell se estudian los dos tipos de osciladores, de relajación y basados en feedback negativo, mediante curvas de amplitud vs. frecuencia, las cuales presentan diferencias signicativas según el tipo de oscilador. A su vez, en un trabajo de Baum y colaboradores (Baum et al., 2016), se analiza la robustez de diferentes osciladores, al medir cómo cambian la amplitud y el período frente a perturbacionesde los parámetros que gobiernan la dinámica de los sistemas. Se denen sensibilidades para la amplitud y el período en función de los cambios que sufren ante perturbaciones, y se construyen grácos de dispersión o nubes de sensibilidad con los resultados. Estos grácos presentan diferentes características según los tipos de feedbacks involucrados. De esta manera, los trabajos de Ferrell y Baum proveen huellas digitales para la caracterización de osciladores biológicos. Recientemente, en un trabajo de Kochanczyk y colaboradores (Kochanczyk et al., 2016) se construyó un modelo computacional con el objetivo de explicar oscilaciones tipo pulso, encontradas experimentalmente, de la proteína ERK activa en una cascada de proteínas MAPK. Este tipo de red de señalización tiene una gran importancia en la biología, al estar involucrada ERK activa en diferentes procesos celularescomo crecimiento, diferenciación y proliferación. Kochanczyk y colaboradores estudiaron cómo es la jerarquía de los distintos feedbacks negativos involucrados, en función de su ubicación respecto al feedback positivo. La combinación de feedbacks presente en el modelo no solo da lugar a un oscilador de relajación, que verica lo encontrado experimentalmente, sino que abre la posibilidad de encontrar otro tipo de oscilador, uno basado en feedback negativo, con series temporales de forma sinusoidal. Hallar un oscilador basado en feedback negativo dentro del modelo de Kochanczyk puede explicar potencialesresultados experimentales. En el presente trabajo, se propuso encontrar, en el modelo computacional, una  ruta en el espacio de parámetros que lleve al sistema de un oscilador de relajación a uno de feedback negativo. Luego, se buscó caracterizar el sistema a lo largo de la ruta, mediante estudios de la robustez en amplitud y período de las oscilaciones. Para ello, los trabajos de Ferrell y Baum fueron de suma importancia. A través de curvas de amplitud vs. frecuencia (Ferrell) y grácos de sensibilidad (Baum), se pueden distinguir los dos comportamientos oscilatorios, y obtener valiosa información acerca de la dinámica del sistema ante perturbaciones en los parámetros que controlan las reacciones involucradas.