Variantes del gen de Resistencia a Multidrogas y de la Glutatión S-Transferasa. Su efecto en el desencadenamiento de la Porfiria Cutánea Tardía en individuos infectados con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana.

ZUCCOLI, JOHANNA; PAGNOTTA, PRISCILA; BUZALEH ANA MARIA; MELITO, VIVIANA

Virtual

Congreso; III JORNADAS INTERNACIONALES DE INVESTIGACIÓN, CIENCIA Y UNIVERSIDAD ? XII JORNADAS DE INVESTIGACIÓN 2020; 2020

Universidad Maza, Mendoza

La Porfiria Cutánea Tardía (PCT) es una enfermedad metabólica causada por deficiencia en la actividad de la Uroporfirinógeno decarboxilasa (URO-D), enzima perteneciente al camino metabólico del Hemo. Puede clasificarse en hereditaria o adquirida, con una relación entre ambas formas de 1:3. En Argentina el 15% de los pacientes con PCT adquirida son portadores del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). En este sentido, el objetivo general del presente trabajo consistió en evaluar el rol de polimorfismos en el desencadenamiento de la PCT y explicar las bases genéticas de la asociación PCT-VIH. La hipótesis se basó en: polimorfismos en los genes que codifican para las proteínas que intervienen en el flujo de xenobióticos y en el sistema metabolizante de drogas de Fase II están involucrados en el desencadenamiento de la PCT en individuos infectados con VIH.La población estudiada estaba formada por cuatro grupos: Controles, conformado por individuos con diagnóstico negativo para VIH y PCT; VIH, constituido por pacientes infectados con el virus; PCT, correspondiente a pacientes con PCT (sin VIH); y PCT-VIH, individuos diagnosticados con PCT y que se encontraban infectados con VIH. Se evaluó en primera instancia el gen de Resistencia a Multidrogas (MDR1), que codifica para la glicoproteína de membrana P-gp que actúa como transportadora de numerosos xenobióticos y antirretrovirales. Existen alrededor de 50 polimorfismos de nucleótido simple (SNP) para la expresión de este gen, tres de alta frecuencia en los exones 12 (c.1236 C>T), 21 (c.2677 G>T/A) y 26 (c.3435 C>T) que afectarían la expresión y/o actividad de dicha glicoproteína. Se genotipificaron entonces los exones 26, 12 y 21 mediante PCR-RFLP. La frecuencia del alelo T en el exón 26 en individuos con PCT y PCT- HIV fue significativamente mayor respecto del grupo control. Para el exón 12, la frecuencia de T en PCT fue mayor que la de los grupos Control, VIH y PCT-VIH. En el exón 21, se observaron diferencias significativas para la frecuencia del alelo T en pacientes con PCT-VIH respecto a los restantes. Ambos grupos PCT mostraron alta prevalencia del haplotipo TTT, sugiriendo una posible relación de la expresión/actividad de P-gp con el inicio de la PCT mediado por diversos factores. La combinación exón 26/21, elevada en PCT y PCT-VIH, sugeriría un rol como haplotipo de riesgo para la manifestación de PCT en individuos VIH asociado a la terapia antirretroviral. El par alélico 26/12, elevado sólo en el grupo PCT, indicaría que otros factores participarían en el desarrollo de esta enfermedad en individuos no infectados. Por otro lado, se analizó el posible rol de las Glutation S Transferasa (GST), enzimas del Sistema de Fase II. Los polimorfismos genéticos que alteran la actividad de las GST pueden afectar el nivel de hormonas y xenobióticos. Algunos son de importancia clínica, entre ellos: GSTT1 nulo, GSTM1 nulo y GSTP1 c.313 A>G. Cuando se estudió el rol de la GST en la asociación PCT-VIH, se observó que las frecuencias alélicas y genotípicas del gen GSTP1, obtenidas a partir de la genotipificación mediante PCR-RFLP, no mostraron diferencias significativas entre los grupos de estudio. Respecto al gen GSTT1, la frecuencia de ausencia en homocigosis presentó una tendencia a hallarse aumentada en el grupo PCT-VIH respecto a los individuos únicamente infectados con VIH. Para el gen GSTM1, se obtuvo una relación inversa, resultando significativamente menor la frecuencia de ausencia en homocigosis para pacientes PCT-VIH en comparación al grupo VIH. A partir de la combinación de los genes GSTT1 y GSTM1, se observó la existencia de una menor proporción significativa de individuos PCT-VIH con presencia de GSTT1 y ausencia de GSTM1, en comparación con los grupos Control y VIH. Esto sugiere que la presencia de la enzima GSTM1 y la ausencia de GSTT1 podría predisponer a una condición hepática de estrés oxidativo y toxicidad que promueva la inhibición de la enzima URO-D, provocando el desencadenamiento de la PCT junto con la exposición a otros factores de riesgo. Los resultados presentados en este trabajo son relevantes a nivel de la farmacogenética, teniendo en cuenta que es el primer estudio sobre el posible rol de los polimorfismos de la GST y el MDR1 en el desencadenamiento de la PCT en individuos infectados con VIH. Los mismos sugieren que existen variantes en genes que codifican para proteínas que intervienen en el flujo de xenobióticos y en el sistema metabolizante de drogas de Fase II que están involucrados en el desencadenamiento de la PCT en individuos infectados con VIH, representando una posible explicación de la alta incidencia de PCT en la población VIH en Argentina, en comparación con la prevalencia de PCT en nuestro país.