3.10.1 : Porfirias

BATLLE, ALCIRA

DERMATOLOGÍA PEDIÁTRICA

Journal

Lugar: Buenos Aires; Año: 2009;

1. Generalidades:  Las Porfirias humanas son enfermedades metabólicas, pueden ser hereditarias o adquiridas y se producen por una deficiencia enzimática, primaria y parcial de una de las siete enzimas del camino del hemo, después de la primera, la δ-aminolevúlico sintetasa (ALA-S), que es la enzima regulatoria de esta vía metabólica (Figura 1). Las Porfirias se caracterizan por un patrón específico de eliminación de los intermediarios del hemo, que refleja la sobreproducción y/o acumulación del sustrato sobre el cual actúa la enzima cuya actividad está disminuida. Estos desórdenes del metabolismo del hemo, presentan una expresión clínica polimorfa, que puede ir desde cuadros con lesiones cutáneas, resultado de la acción fotosensibilizante de las porfirinas acumuladas, hasta una crisis de abdomen aguda, asociada al aumento de los precursores, ácido δ-aminolevúlico (ALA) y porfobilinógeno (PBG) o aún, una combinación de ambos signos. De manera que de acuerdo a sus manifestaciones clínicas, las porfirias se clasifican en cutáneas, agudas o mixtas y según cual fuere el sitio de la expresión principal de la falla metabólica, en Hepáticas y Eritropoyéticas (Figura  2). 2.  Porfirias Hereditarias (PH): Se pueden dividir, clínicamente, en Agudas y No Agudas. Entre las Agudas encontramos la Porfiria Aguda Intermitente (PAI), Porfiria Variegata (PV), Coproporfiria Hereditaria (CPH) y Nueva Porfiria Aguda (NPA), caracterizadas por ataques agudos, con síntomas neurológicos y neuropsiquiátricos, asociados, como se ha anticipado, con la sobreproducción, acumulación y excreción de ALA, y en las tres primeras también se acumula PBG.  En la CPH y la PV, puede haber además, fotosensibilización cutánea, son las Porfirias Mixtas. En las Porfirias No Agudas, Porfiria Cutánea Tarda (PCT), Porfiria Congénita Eritropoyética (PCE) Protoporfiria Eritropoyética (PPE) y Porfiria Hepato Eritropoyética (PHE), solamente encontramos sobreproducción y acumulación de porfirinas, no hay ALA ni PBG, en consecuencia, estos pacientes presentan únicamente el síndrome cutáneo, con fotosensibilización,  fragilidad en la piel, típicas ampollas en las zonas expuestas a la luz, traumatismo mecánico, como resultado de la excitación luminosa de las porfirinas y consecuente generación de radicales libres. Excepto la PCE y la NPA, transmitidas con un mendeliano recesivo, todas las demás PH lo hacen con un carácter autosómico dominante, observándose sin embargo, que la PCT puede existir en dos formas, la PCT hereditaria o familiar (PCTf) (dominante) y la PCT adquirida o esporádica (PCTa). Entre las PH, la PPE, la PCE y la PHE, se manifiestan en la niñez, en tanto que la PAI, CPH, PV y PCT, raramente se encuentran en niños y su expresión clínica va a ocurrir después de la adolescencia o en edad adulta, aún así, como veremos, se pueden hallar casos infantiles de estas cuatro últimas porfirias hepáticas, siempre en niños portadores de la falla genética, expuestos a conocidos factores exógenos, desencadenantes de la crisis porfírica, tales como los tóxicos, plomo y hexaclorobenceno (HCB) o una amplia gama de fármacos, por lo cual hemos propuesto que las PH son enfermedades toxogenéticas o farmacogenéticas. Porfirias Hereditarias Hepáticas:  Como ya hemos señalado, estas porfirias, entre las que se incluyen las cuatro agudas, PAI, CPH, PV y NPA y la cutánea PCT, son raras en la niñez, excepto cuando son casos homocigotas. 2.1  Porfirias Hereditarias Hepáticas Agudas:  Recordemos que clínicamente encontramos los ataques agudos con dolores abdominales y manifestaciones neuropsíquicas, y en la CPH y PV, podemos hallar también lesiones cutáneas. Durante la crisis aguda, se caracterizan bioquímicamente por un gran aumento en la excreción urinaria de ALA y PBG en la PAI, CPH y PV, y únicamente ALA en la NPA. En la PAI hay también incremento de Uroporfirinas (UP) en orina, en la CPH y PV, aumento de Coproporfirina (CP) en orina y Protoporfirina (PP) en heces. En cuanto a las actividades enzimáticas, en la NPA, la δ-Aminolevúlico Dehidrasa (ALA-D) está disminuida en Glóbulos Rojos (GR), la de la PBG-Deaminasa (PBG-D) en la PAI, en tanto que en la CPH la de la Coproporfirinogenasa (CPGasa) y en la PV, la de la Protoporfirinógeno Oxidasa (PPgen-ox) están reducidas en linfocitos respectivamente. Los casos de PAI y CPH manifiestos clínicamente hallados en niños han sido muy pocos. En nuestro laboratorio del Centro de Investigaciones sobre Porfirinas y Porfirias – CIPYP, se ha diagnosticado la PAI, clínica y bioquímicamente manifiesta en 6 niñas. En una de ellas, a los 12 años, por un dolor de garganta , recibió amoxidal 500, novalgina, domperidona y sertal, a los 5 días aparecieron los típicos dolores cólico-abdominales, palpitaciones, hipertensión, un cuadro renal agudo y las orinas oscuras. Internada en terapia intensiva, estudiamos orina y sangre, presentaba concentraciones elevadas de ALA y PBG y UP urinarias y la actividad de la PBG-D reducida al 50% en GR., confirmándose el diagnóstico de PAI. Inmediatamente se aplicó el tratamiento con fólico, glucosa , vitaminas del grupo B y antioxidantes, pero la niña falleció 4 días después de un paro cardíaco. Los padres refirieron que la niña había sufrido una crisis similar a los 18 meses de edad. La portadora de la falla genética es la madre, en tanto que el padre y un hermano son normales. En el CIPYP, mediante estudios bioquímicos y genéticos se han diagnosticado además, 39 casos de PAI latente en 25 niñas y 14 niños de padres con PAI sintomática, la gran mayoría de ellos con valores normales de ALA y PBG urinarios, pero con la actividad de la PBG-D reducida al 50% , en muchos de estos niños se ha identificado la mutación responsable en el gen de la PBG-D, confirmándose así el diagnóstico de PAI latente.  Es importante señalar que, como consecuencia de la definición del diagnóstico, de la educación y consejo médico, en ninguno de estos niños PAI  latentes, se ha expresado clínicamente la enfermedad. Hemos detectado una niña de 11 años, con signos clínicos, bioquímicos y genéticos de CPH, aumento de ALA, PBG y CP urinarios, disminución del 50% de la CPGasa y se han identificado otros dos niños con CPH latente, portadores de la mutación en el gen de la CPGasa, ambos hijos de una paciente con CPH manifiesta. En 1980 se describió en Sud Africa el primer caso de un niño de 5 años con síntomas agudos y cutáneos de una PV,  durante un año el niño había recibido carbamezapina, droga porfirinogénica. En el CIPYP, publicamos en 1984 el segundo caso de una PV infantil, el estudio clínico y bioquímico tanto en su fase aguda, como en remisión de una niña de 4 años, procedente de Tucumán,  ingresada en Terapia Intensiva del Hospital Italiano con un claro cuadro clínico, agudo y cutáneo. Durante la crisis, ALA, PBG y porfirinas en orina muy elevados, fueron disminuyendo luego de instaurado el tratamiento, si bien, como suele ocurrir en esta Porfiria, aún en completa remisión, algunos valores se siguen manteniendo por sobre los normales. El patrón de las porfirinas fecales mostraba un alto contenido de CP y PP, típico de la PV. A causa de una convulsión febril asociada a una bronquitis espasmódica, esta niña había recibido durante 8 meses fenobarbital. Comenzaron entonces los signos cutáneos, con fragilidad de la piel, luego orinas oscuras y más tarde entró en un estado estuporoso, con convulsiones tónico-clónicas, que no cedían con valium y fenobarbital!, desencadenándose así el ataque agudo. A su internación, la niña estaba deshidratada, con poliurea, hiponatremia, ampollada, con manchas hipo e hipercrómicas, lesiones serosas  traumáticas en dorso de manos. Se inició el tratamiento, con antioxidantes y complejo B, glucosa, fólico y normalización de la hiponatremia, respondiendo rápidamente después de 4 días, hasta alcanzar la remisión clínica. Hoy, esta joven tiene 29 años, ha continuado en remisión desde entonces, con controles clínicos y bioquímicos regulares. Hemos identificado la mutación en el gen de la PPgen-ox, responsable de su PV. La abuela materna, la madre y 3 hermanos (2 varones de 1 y 2 años y una niña de 8 años, en 1984) son portadores latentes de esta Porfiria. Además de esta niña, hemos identificado otros dos niños con PV manifiesta y 9 niños (7 mujeres y 2 varones)  portadores latentes de la falla genética, hijos de 6 pacientes con PV manifiesta. No hemos detectado ningún caso de NPA ni en niños ni en adultos. 2.2  Porfiria Hereditaria Hepática No Aguda:  La PCTf, en estado heterocigota, bioquímicamente se caracteriza por una elevada porfirinuria, donde predominan las porfirinas con 8 y 7 carboxilos, por deficiencia de la Uroporfirinógeno Decarboxilasa (URO-D) y una excreción normal de ALA y PBG, por lo cual no hay sintomatología aguda, sino sólo cutánea, con marcada fotosensibilización, ampollas, hipo e hiperpigmentación, hipertricosis, fragilidad cutánea. La clínica es difícilmente espontánea y generalmente se expresa como consecuencia de la respuesta del hígado a  la agresión de una serie de hepatotoxinas. Se manifiesta a la edad adulta y tardía. La PCT infantil es poco frecuente y se observa en niños de padres porfíricos. El primer caso de una PCT infantil se describió en 1954 y no alcanzan a 70 los casos publicados hasta hoy, de los cuales 26 (un 34% del total) (14 mujeres y 12 varones), se han estudiado en nuestro Centro, bioquímica y genéticamente. En todos estos niños se pudieron identificar los factores desencadenantes, como medicamentos y exposición a tóxicos, así como casos de un niño y una niña sometidos a hemodiálisis y transplante renal y una niña de 5 años con leucemia fallecida a causa de esta enfermedad. En todos  estos niños, excepto uno adoptado de padre desconocido, se confirmó el carácter hereditario de la PCT, con la medición de la actividad de la enzima  Uroporfirinógeno Decarboxilasa (URO-D) reducida 50% y en muchos de estos niños con la identificación de la mutación responsable en el gen de la URO-D. En estos niños que mostraron una clínica florida típica de  PCT, también la bioquímica fue característica, con altas concentraciones de porfirinas urinarias y su patrón de porfirinas octa y hepta carboxílicas, similar en plasma y heces, un Índice de Porfirinas Plasmáticas aumentado con un máximo correspondiente a PCT. Luego del tratamiento, combinando bajas dosis de cloroquina y S-Adenosil-L-Metionina (SAME) o sólo SAME en el paciente hemodializado, en todos los niños, excepto la pequeña de 5 años con leucemia, se normalizó completamente el cuadro clínico y bioquímico y continúan hasta hoy en remisión. A los casos de PCT infantil clínicamente manifiestas, debemos agregar 25 más de PCT infantil latente, algunos de ellos hermanos de los anteriores o resultantes de un estudio en familias con una historia de PCT y detección de las mutaciones en el gen de la URO-D. 2.3  Porfirias Hereditarias Eritropoyéticas:  Reiteremos que estas porfirias se manifiestan por lo general en la niñez, con fotosensibilización cutánea en áreas expuestas a la luz, son la PCE y la PPE. PCE  o enfermedad de Günther:  a la intensa y dolorosa fotosensibilidad que se manifiesta con prurito y eritema, ampollas en cara, dorso de manos y piernas, que se ulceran dando lugar a costras, que conducen a esclerosis y profundas cicatrices, mutilación, alopecia, hipertricosis, se suma la eritrodoncia, que es única para la PCE, con grandes depósitos de porfirinas en la dentina, caracterizada por una notable pigmentación de los dientes, que puede ir desde el rojo al marrón oscuro y fluorescencia roja cuando se iluminan con luz UV. Hay también anemia hemolítica, esplenomegalia y fotofobia. A la necropsia los huesos tienen un color castaño, por la gran afinidad de las porfirinas por el calcio, también con intensa fluorescencia roja bajo luz UV. Las porfirinas se depositan asimismo en hígado, bazo, intestino y riñones. No hay síntomas abdominales ni neurológicos. La actividad de la enzima Isomerasa está disminuida, por lo cual hay gran aumento de UP y CP del tipo isomérico I, que se eliminan por orina, ya desde el nacimiento, es el llamado “bebé del pañal rojo”. El pronóstico es malo.  No hay todavía tratamiento exitoso para la PCE. Se indica evitar el sol con fotoprotección adecuada. En casos de anemia hemolítica severa, se puede hacer una esplenectomía, también se ha efectuado transplante de médula ósea y desde hace 10 años se está investigando la terapia génica. La PCE fue la primera Porfiria descripta en 1874, es rara y recesiva, se han detectado unos dos centenares de casos hasta hoy, todos en niños, excepto 5 pacientes adultos, uno de ellos, una joven estudiada en el CIPYP, con una Porfiria dual, PCE y PAI, en quien la PCE se ha manifestado en forma tardía y con menor agresividad. En nuestro medio se han estudiado exhaustivamente 4 niños con PCE (2 mujeres y 2 varones) entre 2 meses y 3 años de edad, que mostraron todas las manifestaciones clínicas y bioquímicas características de esta Porfiria, incluyendo la típica eritrodoncia. Los primeros pacientes eran dos hermanos de 2 y 3 años. Se intentó estudiar toda la familia, un hermano mayor de 5 años, era normal, pero no se pudieron obtener todas las  muestras necesarias de los padres, en la niña de 3 años, se realizó esplenectomía, la mejoría fue temporaria, la familia regresó a su ciudad, Tartagal. Estos niños hoy tienen 24 y 25 años, siguen viviendo en Salta y por una reciente comunicación por email de la joven, aparentemente estarían bien. La cuarta PCE ha sido un niño diagnosticado a los 5 meses, en quien se realizó un transplante de médula, la donante fue su hermana mayor, mostró una notable mejoría clínica y bioquímica que se ha mantenido 4 años. Se conocen las mutaciones en el gen de la Isomerasa responsables de la PCE en este niño. La PPE también surge generalmente en la infancia, aunque hay algunos casos de manifestación tardía. Se caracteriza por presentar PP aumentada en sangre, suero y heces. La PP se excreta por vía biliar, de manera que la orina de estos pacientes es normal. La actividad de la Ferroquelatasa está disminuida 50% o más en todos los tejidos. Se manifiesta en los niños a los pocos minutos a una hora después de la exposición al sol, con llanto, prurito, edema persistente en cara y dorso de manos, lesiones de urticaria, eccema, ulceraciones, cicatrices planas céreas, pápulas rojas en empedrado, espesamiento céreo de nudillos y dorso de dedos y ocasionalmente petequias. Después de la PCT, la PPE es el tipo de Porfiria más común que ve el Dermatólogo. En la PPE la fotosensibilidad aguda, diferente de la PCT y la PCE, con manifestaciones a edad temprana es el principal signo clínico. En nuestro Centro se han detectado 21 casos de PPE manifiesta en  niños, si bien hay 35 familias con PPE, de las cuales, 14 se diagnosticaron en adultos aún cuando todos refieren haber comenzado con las manifestaciones en la infancia. Los síntomas clínicos se confirmaron con los datos bioquímicos, aumento de PP en GR, heces y plasma. Genéticamente, en niños familiares de pacientes PPE sintomáticos, se han identificado 3 niñas, como PPE latentes. 2.4   Porpfiria Hepatoeritropoyética:  Es otra Porfiria rara, se la identifica como la forma homocigota de la PCT, clínicamente se presenta como una PCE, excepto que no hay eritrodoncia. Fue descripta por primera vez por Günther y hasta hoy se han detectado 25 pacientes. Como la PCE, se manifiesta desde el nacimiento. Las porfirinas están muy aumentadas en la orina, con un marcado exceso de UP y predominio del isómero I, en las heces también están incrementadas las porfirinas, principalmente la isocoproporfirina y en sangre hay una alta concentración de PP. La actividad de la URO-D está reducida al 10% o menos en algunos casos y en ambos padres esta disminuida al 50%. El pronóstico también es malo. En nuestro Centro tenemos un caso confirmado de PHE, en un niño de 14 años, estudiado clínica, bioquímica y genéticamente, con manifestaciones desde su infancia, tiene un hermano menor sin mutaciones. 3.   Porfirias Adquiridas:  Las principales porfirias adquiridas, son la consecuencia de: a) la acción de tóxicos ambientales, como el plomo o varios compuestos policlorados como el HCB, b) la acción de metabolitos anormales endógenos, como la succinilacetona en la tirosinemia o c) fallas en la eliminación biliar de porfirinas, como en el síndrome de Alagille. Entre las porfirias adquiridas más frecuentes en la infancia está la intoxicación por plomo o saturnismo. En nuestro país se han diagnosticado cientos de casos, desde 1976 hasta hoy han pasado por el CIPYP más de 250 niños. Clínicamente en la intoxicación aguda los signos aparecen dentro de las 6 a 8 semanas, con anorexia, somnolencia, irritabilidad, abulia, astenia, gastroenteritis, temblores, cefaleas, dolores abdominales y vómitos, en niños pequeños el cuadro de encefalopatía fulminante es común. La intoxicación crónica es más  frecuente que la aguda, se observan los signos ya señalados y se suman otros como el conocido ribete gingival, alteraciones vasculares, parálisis facial, pudiendo llegar al coma y muerte. El diagnóstico se confirma con al laboratorio. En la intoxicación por plomo el ALA-D es la enzima más sensible, su actividad se encuentra   muy reducida, también lo están las de la CPGasa y la Ferroquelatasa. Por ello se acumulan ALA y CP en la orina y PP en GR. En la Tirosinemia Tipo I, debido a la ausencia de la enzima fumaril-acetoacetato hidrolasa, se acumulan tirosina y fumarilacetoacetato, este último se decarboxila a succinilacetona  que se acumula y como es un análogo del ALA, inhibe competitivamente al ALA-D, aumentando la concentración de ALA, responsable de las crisis neurológicas que caracterizan a la tirosinemia, similares a las de las porfirias agudas y la intoxicación por plomo. En el CIPYP se estudiaron 12 niños diagnosticados con Tirosinemia Tipo I,  el ALA urinario estuvo aumentado entre 6 y 40 veces el valor normal,  además, la succinilacetona elevada en orina y plasma, inhibió la actividad del ALA-D en GR. 4.   Diagnóstico:  El diagnóstico preciso y temprano de las porfirias es de fundamental importancia para su tratamiento y prevención. Para ello debe tenerse en cuenta su manifestación clínica, si presenta signos cutáneos, con orinas oscuras, o ataques agudos, o ambos o bien si se está estudiando como consecuencia de una historia familiar de Porfiria. El paciente puede tener entonces una Porfiria sintomática, latente o hallarse en remisión (asintomático). Las Porfirias latentes se pueden diagnosticar por pertenecer a una familia porfírica, aún cuando no haya sintomatología, la actividad de la enzima deficiente estará reducida al 50% (heterocigotas) o entre el 2 al 10% (homocigotas). Se llega al diagnóstico diferencial mediante estudios bioquímicos, pero, tanto en los casos latentes, como en remisión, que generalmente no muestran alteración bioquímica alguna, es necesario y determinante el estudio genético. Una vez identificada la mutación responsable de una Porfiria en el paciente, la búsqueda de la mutación conocida en los familiares consanguíneos es un proceso sencillo e importante para determinar qué miembros han heredado la enfermedad. 5.   Conclusiones:   En los últimos  27 años, además de los cientos de casos de saturnismo en niños  y unos 12 pacientes del Hospital de Niños Elizalde con Tirosinemia Tipo I, se han estudiado 140 niños con diferentes tipos de porfirias hereditarias, de ellos, 62 niños ( 26PCT, 21 PPE, 6 PAI, 4 PCE, 3 PV, 1 CPH y 1 PHE)  presentaron la enfermedad en forma clínica y bioquímicamente manifiestas y otros 78 niños ( 39 PAI, 25 PCT, 9 PV, 3 PPE y 2 CPH) en forma latente. Excepto la niña de 5 años con PCT, fallecida a causa de su leucemia, una niña de 12 años con PAI, que sólo sobrevivió unos días a un ataque agudo, y los 3 niños con PCE, que mejoraron su condición pero no totalmente, los restantes 135 niños, después del tratamiento específico para su Porfiria, alcanzaron la remisión y así se han mantenido hasta el presente. Y reiteramos que, en cuanto a los casos latentes, ninguno de ellos ha desarrollado signo clínico o bioquímico alguno de su enfermedad, lo cual habla de la importancia del diagnóstico temprano, y como ya lo hemos señalado, de la educación, control y consejo médico. 6.   Bibliografía: Batlle A. Porfirias y Porfirinas – Aspectos clínicos, bioquímicos y biología molecular. Buenos Aires: Acta Bioquímica Latinoamericana, 1997. Batlle A. Saturnismo. Buenos Aires: Bartholomew, 1994. Batlle A, Stella A, Kaminsky A, et al. 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