Estudio experimental y teórico de formación de complejos multicomponentes con ciclodextrinas

CASAL, S.; QUEVEDO, M.A.; FERNANDEZ, M.A; ZOPPI, A.; ARRIETA,G.; LONGHI, M.R.

Comodoro Rivadavia

Congreso; I Encuentro Iberoamericano de Investigación en Ciencias Farmacéuticas; 2019

Introducción: Las ciclodextrinas (CDs) son oligosacáridos cíclicos conteninedo anillos de seis (α-CD), siete (β-CD) u ocho (γ-CD) unidades de glucosa ligadas por enlaces α(1-4). Las CDs presentan relevancia farmacéutica a los fines obtener complejos de inclusión que optimicen diversas propiedades biofarmacéuticas de fármacos. Dichos complejos pueden ser de naturaleza binaria (CB) o multicomponentes (CM), siendo éstos últimos obtenidos por agregado de agentes auxiliares (AU). Los CM permiten lograr una mayor eficiencia de complejación por lo que han ganado significativo interés. Teniendo en cuenta que el número de AU de utilidad farmacéutica es muy numeroso, resulta de sumo interés la posibilidad de emplear modelos predictivos para realizar el screening y selección de los mismosObjetivos: Combinar métodos experimentales y teóricos para desarrollar una metodología capaz de describir los aspectos estructurales y termodinámicos que gobiernan la formación de CB y CM empleando CDs. Experimental: Se empleó β-CD y γ-CD utilizando como fármaco modelo enalapril (ENA) y aminoácidos (AA) como AUs. Se utilizó calorimetría de titulación isotérmica (ITC) para determinar las entalpías de unión (ΔH°, kJ.mol-1), estequiometría (n) y constantes de unión (KC, M−1) a 298 K. Se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) a 298 K en D2O. Los estudios teóricos incluyeron técnicas de docking molecular (AutodockVina), dinámica molecular (DM) (AMBER18) en condiciones de solvente explícito y análisis energéticos (MM-PBSA).Resultados y Discusión: Para los CB se observó que ENA presenta una Kc mayor con β-CD que con γ-CD. La complejación con β-CD es un proceso exotérmico dirigido por el cambio entálpico, mientras que con γ-CD es un proceso endotérmico dirigido por la entropía. Para los CM evaluados, la arginina (Arg) resultó el AU más relevante, incrementando la Kc por β-CD y disminuyéndola para γ-CD. Los estudios computacionales demostraron que la exclusión del solvente resulta crítica para la formación del CB y CM, siendo Arg capaz de optimizar la inclusión de ENA a β-CD por desplazamiento de moléculas de agua adicionales. Por otra parte, para el complejo con γ-CD, Arg no fué capaz de desplazar aguas remanentes en el CB, evidenciando que la estructura del CB y la naturaleza del AU resultan esenciales para describir la eficiencia de formación de un CM. Los estudios de RMN permitieron confirmar la inserción del anillo aromático de ENA en la cavidad de ambas CDs, validando la estructura tridimensional predicha por los estudios computacionales.Conclusiones: se combinaron metodologías experimentales y teóricas para elucidar las bases estructurales que describen la afinidad selectiva de ENA por β-CD respecto de γ-CD, como así también describir el efecto de Arg con AU. El protocolo implementado resulta útil para el diseño de CM con AU que confieren propiedades de inclusión eficientes.