Docking de pirazoloquinolinonas en el sitio activo de la quinasa Chk-1

LIC. IVANA MALVACIO, DRA. E. LAURA MOYANO, DR. D. MARIANO VERA

Jornada; VI Jornadas de Posgrado; 2013

FCQ - UNC

La proteína ChK-1 (checkpoint quinasa 1) es un elemento clave en el mecanismo de respuesta al daño del ADN en células tumorales. Estudios recientes han demostrado que derivados de pirazoloquinolinonas (PQ) actúan como inhibidores de la ChK-1, los cuales pueden potenciar la eficacia de los agentes que dañan al ADN utilizados en terapias oncogénicas.1 En este trabajo se presenta el estudio de las afinidades y modos de ligado de las PQ en el sitio activo del receptor utilizando docking molecular. Empleando el programa Autodock 4.02 se calcularon las constantes de inhibición teóricas (Ki) y las energías de unión droga-receptor (Eunión), obteniéndose valores similares a compuestos encontrados en bibliografía.1 Además, se analizaron las principales interacciones que contribuyen a la afinidad por el receptor, entre las que pueden mencionarse: contactos hidrofóbicos, interacciones repulsivas, potencial electrostático y puentes de hidrógeno, siendo esta última una de las que más contribuye a la afinidad droga-receptor. En la Figura 1 se muestra el núcleo de interés y en la Figura 2 un ejemplo de las interacciones de puente de hidrógeno entre una PQ y los aminoácidos Cys 87 y Lys 38 del sitio activo de la quinasa. Mediante docking molecular se determinaron las energías y modos de ligado de las PQ en el sitio activo de la ChK-1. Además, se identificaron los sustituyentes que confieren mayor afinidad por el receptor. Estos resultados, en conjunto con ensayos biológicos, permitirían proyectar la síntesis o derivatización de nuevos compuestos con mejores actividades.