Derivatización de 1-(4-clorofenoxi)-3,3-dimetil-1-(1h-1,2,4-triazol-1-il)butanona (triadimefon-bayleton)

NATIVIDAD HERREA CANO; ANA N SANTIAGO

Buenos Aires-Argentina

Congreso; XXVIII Congreso Argentino de Química (XXVII AQA); 2010

Asociación de Química Argentina

DERIVATIZACIÓN DE 1-(4-CLOROFENOXI)-3,3-DIMETIL-1-(1H-1,2,4-TRIAZOL-1-IL)BUTANONA (TRIADIMEFON-BAYLETON) Natividad Herrera Cano y Ana N. Santiago. Instituto de Investigaciones en Físico Química de Córdoba (INFIQC), Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba (5000), Argentina. e-mail: nhc@fcq.unc.edu.ar, santiago@fcq.unc.edu.ar Introducción Los antifúngicos triazólicos, como el triadimefon (1), son azoles del tipo sistémicos los cuales están siendo muy empleados en la Agricultura en el tratamiento de diversas patologías asociadas al deterioro de cereales como así también en tratamientos foliares. Son de amplio espectro y actúan inhibiendo la 14 -desmetilasa dependiente del citocromo P-450 3ª alterando la síntesis del ergosterol y de esta manera disminuyendo la viabilidad de la célula fúngica. Estos antifúngicos triazólicos se unen al citocromo P-450 3ª en dos lugares, al átomo de hierro del hemo, mediante los átomos de nitrógeno del anillo triazol, y a un sitio de unión al sustrato, mediante los grupos hidrófobos. Debido a esto y en la búsqueda de nuevos derivados potencialmente activos se plantea una estrategia sintética basada en el aumento del carácter hidrofóbico del sitio de unión al sustrato conservando intacto el anillo triazólico, el cual constituye el sitio activo de la molécula. La Sustitución Radical Nucleofílica Unimolecular (SRN1) es una muy buena alternativa para la síntesis de organoestannanos. Nosotros hemos sintetizado diferentes organoestannanos a partir de cloruros aromáticos con esta metodología como se muestra en la ec. 1. Además los organoestananos son intermediarios sintéticos muy importantes en síntesis orgánica y esto abre una importante ruta sintética para la obtención de nuevos productos. De este modo, los organoestannanos así formados pueden ser derivatizados con diferentes electrófilos mediante reacciones de tipo Stille (ec. 1). (1) Así se propone derivatizar diferentes compuestos bioactivos (tales como fungicidas o fármacos en general), para la obtención de nuevas moléculas con potencial actividad biológica. El presente trabajo se estudia la síntesis de un nuevo derivado del triadimefon mediante la secuencia sintética de SRN1 acoplada a reacciones de Stille. Resultados En la búsqueda de nuevos fármacos, iniciamos el estudio de derivatización de compuestos con actividad antifúngica. La reacción fotoestimulada del triadimefon (1) con iones –Sn(Me)3 en amoníaco líquido (ec. 2) forma el Ar(SnMe3)2 con un rendimiento del 36-70% (2) dependiendo del tiempo de reacción, mientras que cuando la reacción es llevada a cabo en oscuridad, no se observa producto de reacción. Las reacciones se inhiben a cortos tiempos con conocidos inhibidores de reacciones radicalarias, como el para-dinitrobenceno. Estas evidencias confirman que la reacción ocurre por el mecanismo de SRN1 y permite sintetizar fácilmente ariltrimetilestannanos. (2) En general, los compuestos organoestánnicos pueden reaccionar con diversos reactivos electrofílicos utilizando paladio como catalizador (reacción de Stille). Así a partir del derivado estannano (2) y con una posterior reacción con diferentes electrófilos se obtuvieron nuevos derivados. Por ejemplo, se realizaron reacciones de acoplamiento cruzado de 1 catalizadas por Pd(0) con iodobenceno (PhI), con un 30% de rendimiento (ec 3). (3) En la búsqueda de las mejores condiciones de reacción se variaron solventes, catalizadores, ligando y aditivos. Respecto al solvente, en tolueno se encontraron condiciones de reacción que permitieron obtener el producto de acople deseado. Se debe destacar que en las reacciones realizadas en DMF se observa descomposición del organoestannano. Por otro lado, las reacciones dieron el producto de acoplamiento cruzado utilizando 10 moles% de (PPh3)2PdCl2 como catalizador. Concentraciones mayores del catalizador no mejoran la formación del producto. Se observa que el agregado de Ph3P como ligando auxiliar favorece la reacción. Las reacciones no mejoran la formación de producto con el agregado de diferentes aditivos tales como, fluoruro de cesio o ioduro de cobre. También se realizaron reacciones de Stille con otros electrófilos como el iodoanisol y cloruro de benzoilo, obteniéndose de ésta manera, nuevos derivados. De este modo, mediante estos estudios se pudieron sintetizar derivados del triadimefon. Los alcances de esta estrategia sintética incrementan considerablemente la obtención de compuestos que son difíciles de sintetizar por otras vías alternativas, constituyendo una importante herramienta sintética para compuestos con actividad fungicida potencialmente activos. Conclusiones Es posible extender la secuencia sintética de reacciones SRN1-Stille a la derivatización de nuevos cloroarenos, como son compuestos de actividad fungicida por ejemplo triadimefon y esto hace pensar que esta metodología puede aplicarse a otros derivados antifúngicos. Hasta el momento se lograron sintetizar tres derivados del triadimefon que conservan intacto el sitio activo de la molécula a los cuales se les evaluará su actividad antifúngica para compararlo frente al sustrato de partida. Referencias