Estudio computacional relacionado con la actividad cancerígena de o-quinonas derivadas de hidrocarburos aromáticos policíclicos

BOROSKY, GABRIELA L.

Lanús

Congreso; XXVIII Congreso Argentino de Química; 2010

Asociación Química Argentina

Introducción             Los carcinógenos químicos ejercen su actividad a través de reacciones con macromoléculas celulares, generalmente el DNA. La formación de aductos carcinógeno-DNA puede originar mutaciones que finalmente conduzcan a la inducción de cáncer.1 Entre estos carcinógenos químicos, los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAPs) constituyen un grupo importante no sólo por su relativamente alta potencia tumorigénica,2 sino también debido a su amplia distribución ambiental.3 La principal vía de activación enzimática genera trans-dihidrodioles, que son posteriormente transformados en epoxidioles (Esquema 1).1 Estos últimos metabolitos forman aductos covalentes con el DNA, lo cual origina su potencial mutagénico y cancerígeno.4 Estudios posteriores evidencian la existencia de otra vía mecanística que involucra la oxidación metabólica de los dihidrodioles para formar catecoles (Esquema 1).5 Estos intermediarios generan o-quinonas, las cuales forman aductos con el DNA,6 a la vez que se originan especies de oxígeno reactivas (ROS) que también atacan al DNA.7 Resultados Se efectuaron estudios computacionales tendientes a lograr un mejor entendimiento del mecanismo de carcinogénesis de estos derivados. Para ello se estudiaron las reacciones por las cuales este tipo de compuestos ejerce su actividad cancerígena. Se analizaron distintos derivados, a los fines de determinar la influencia de la estructura sobre la reactividad.             Se llevaron a cabo cálculos QM/MM para estudiar la reactividad en presencia de una hebra de DNA. Además, se realizaron estudios de docking molecular de la etapa de intercalación carcinógeno-DNA. Se analizó el efecto del solvente con métodos implícitos (PCM), y con modelos de solvente explícito.             Referencias 1-       Harvey, R. G., Polycyclic Aromatic Hidrocarbons: Chemistry and Carcinogenicity, Cambridge University Press, Cambridge, United Kingdom, 1991. 2-       Huggins, C. B., Experimental Leukemia and Mammary Cancer, University of Chicago Press, Chicago, 1979. 3-       World Health Organization Monograph on the Evaluation of the Carcinogenic Risks of the Chemical to Man: Polynuclear Aromatic Compounds, Int. Agency Res. Cancer, W.H.O., Lyon, France, 1983, Part I, Vol. 32. 4-       Dipple, A. en DNA Adducts: Identification and Biological Significance, Hemminki, K., Dipple, A., Segerbäck, D., Kadlubar, F. F. Shuker, D., Bartsch, H., Eds., IARC Scientific Publication No. 125, University Press, Lyon, France, 1994, pp 107-129. 5-       (a) Smithgall, T. E., Harvey, R. G., Penning, T. M., Cancer Res. 1988, 48, 1227. (b) Smithgall, T. E., Harvey, R. G., Penning, T. M., J. Biol. Chem. 1988, 263, 1814. 6-       (a) Shou, M., Harvey, R. G., Penning, T. M., Carcinogenesis 1993, 14, 475. (b) McCoull, K. D., Rindgen, D., Blair, I. A., Penning, T. M., Chem. Res. Toxicol. 1999, 12, 237. 7-       (a) Penning, T. M., Onishi, S. T., Onishi, T., Harvey, R. G., Chem. Res. Toxicol. 1996, 9, 84. (b) Flowers, L., Onishi, S. T., Penning, T. M., Biochemistry 1997, 36, 8640.