Caracterización neurobiológica del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en un modelo animal

MARÍA GABRIELA PAGLINI

Córdoba

Congreso; X CONGRESO LATINOAMERICANO DE NEUROPSICOFARMACOLOGÍA; 2018

El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) es un desorden neurobiológico, que se manifiesta principalmente en niños. Se caracteriza por distracción, períodos de atención breve, hiperactividad, inestabilidad emocional e impulsividad. Los tratamientos se basan ?paradójicamente? en psicoestimulantes. Las sustancias mas empleadas son metilfenidato y anfetamina. El conjunto de resultados obtenidos durante las últimas décadas, en relación a la patofisiología del TDAH, convergen en señalar una profunda disfunción del sistema dopaminérgico en regiones fronto-estriatales, enriquecidas en catecolaminas. Por otra parte, los hallazgos de la participación del complejo Cdk5/p35 como un componente clave en la señalización dopaminérgica, junto al hecho de que los psicoestimulantes son capaces de modular la expresión y actividad de este complejo, nos motivó a pensar que podría existir una posible asociación de Cdk5/p35 con las alteraciones neurofisiológicas características del trastorno. Utilizando ratones deficientes en p35 (P35 KO) demostramos por primera vez, un papel critico de Cdk5/p35 en la expresión de un fenotipo conductual hiperactivo, con menor ansiedad y un sistema dopaminérgico sobre funcional, parámetros que son revertidos por el tratamiento con psicoestimulantes. Estos resultados nos permitieron proponer al ratón p35 KO, como un modelo animal para el estudio del TDAH ya que recapitula características claves de este trastorno y cumple ampliamente con los criterios actuales de validación de modelos animales para esta patología. Un hecho notable que se desprende de nuestros resultados es que los ratones p35 KO presentan una aumentada síntesis y acumulación de dopamina (DA) en estriado dorsal, pero con una baja tasa metabólica. Es sabido que la coordinación temporal y espacial de la correcta neurotransmisión dopaminérgica se logra mediante el equilibrio entre la liberación y la recaptación de DA mediada por su Transportador (DAT) y su actividad es fundamental en la regulación de los niveles extracelulares de DA. Recientemente hemos demostrado que los ratones p35 KO presentan una disminución de la expresión en superficie del DAT, por lo que consideramos que el complejo Cdk5/p35 cumple un papel modulador de la dinámica del trafico del DAT regulando, directa o indirectamente, la expresión y mantenimiento del DAT en la superficie de las membranas plasmáticas de neuronas dopaminérgicas. Dada la alta prevalencia del TDAH en niños de edad escolar y adolescentes y teniendo en cuenta que su etiología es aún desconocida y considerando que estos jóvenes pacientes son medicados crónicamente con psicoestimulantes, es de suma importancia investigar los mecanismos que subyacen las alteraciones neurofisiológicas de este trastorno, que son centrales para desarrollar terapias mas eficientes para el tratamiento de este síndrome.