DERIVADOS DE ARTEMISININA COMO AGENTES MODULADORES DE LA GLICOPROTEÍNA DE PERMEABILIDAD (P-GP) EN CÉLULAS DE LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

GRAIKIOTI , DAFNI G.; ATHANASSOPOULOS, CONSTANTINOS M.; LAIOLO JERÓNIMO; VERA A., MARIANO D.; BARBIERI, CECILIA L; CARPINELLA MARÍA CECILIA

mendoza

Congreso; LIV Reunión Anual de la ASOCIACIÓN ARGENTINA DE FARMACOLOGÍA EXPERIMENTAL (AAFE); 2022

AAFE

La P-gp es uno de los transportadores de transmembrana más importantes a nivel clínico. Esta proteína produce el eflujo de diversos antineoplásicos hacia el espacio extracelular, siendo la sobreexpresión de la misma un factor clave en el desarrollo de la resistencia a multidrogas (MDR) en cáncer. La búsqueda de inhibidores del transporte mediado por P-gp conel fin de restaurar la eficacia de las drogas administradas, ha sido objeto de numerosos intentos, los cuales fracasaron a nivel de ensayos clínicos. Es por esto, que se estudió la actividad in vitro de un panel de 21 nuevos derivados sintéticos de artemisinina, en células sensibles de leucemia mieloide crónica K562 y su contraparte MDR por sobreexpresión de P-gp, Lucena 1. Consecuentemente, los candidatos fueron sometidos al ensayo de acumulación intracelular de rodamina 123 (Rod123), mediante citometría de flujo a concentraciones subcitotóxicas. Catorce compuestos fueron capaces de aumentar la concentración intracelular de Rod123 en Lucena, a la concentración máxima ensayada, sin demostrar actividad en las células sensibles K562. Los compuestos A16 y A20 fueron los más eficaces con una concentración mínima efectiva (CME) de 0,049 μM (p < 0.05), siendo más potentes que los inhibidores de referencia tariquidar y verapamilo (CME 0,39 y 1,56 μM, respectivamente). Los estudios de modelado molecular mostraron que éstos compuestos se unen a la misma región que los sustratos terapéuticos, doxorrubicina y tariquidar, manteniendo contactos persistentes con los residuos de ambas mitades homólogas de P-gp, las cuales conectan el dominio transmembrana con los dominios de unión a nucleótidos.En ensayos preliminares de toxicidad, los compuestos A16 y A20 mostraron una concentración inhibitoria media (IC50), en células mononucleares de sangre periférica, de 8,47±0,61 y 6,06±0,39 μM (173 y 123 veces por encima de la CME), respectivamente. Se observó que estos compuestos no alteran la integridad de los eritrocitos a concentraciones por debajode 50 μM.En conclusión, estos derivados pueden considerarse candidatos valiosos para modular la actividad de P-gp en células de leucemia MDR.