APORFINOIDES CON POTENCIAL APLICACIÓN EN LA TERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

PUNGITORE CARLOS R.; GUTIERREZ LUCAS JOEL; CAVALLARO VALERIA; ANA PAULA MURRAY

Mendoza

Congreso; XXII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2019

La enfermedad de Alzheimer (EA) en un desorden neurodegenerativo que afecta acasi 50 millones de personas en todo el mundo convirtiéndola en un serio problemamédico y social. Debido a que la etiología de la enfermedad todavía no ha sidocompletamente elucidada el tratamiento de la misma presenta muchas dificultades. En laactualidad, la principal terapia se basa en el uso de inhibidores de las enzimas acetil(ACE) y butirilcolinesterasa (BuCE) cuya función es aumentar los niveles cerebrales delneurotransmisor acetilcolina, mejorando así la transmisión nerviosa y disminuyendo lossíntomas cognitivos y conductuales. 1,2 Los alcaloides son metabolitos secundariosabundantes y ampliamente distribuidos en el reino vegetal. En particular, los aporfinoidesincluyen aquellos alcaloides con esqueletos de aporfina y los relacionadosbiogenéticamente con ellos. 3 Se ha determinado que varios de estos compuestos poseenactividad antiACE pero poco se sabe de la selectividad respecto a BuCE y de su modode inhibición.En este trabajo se realizó la evaluación de un grupo de trece alcaloidesaporfinoides de origen natural como inhibidores de ACE y BuCE in vitro. Además,mediante modelado molecular se establecieron las interacciones principales entre loscompuestos más activos y los sitios activos de las enzimas. Galantamina se utilizó comoinhibidor de referencia.De los alcaloides evaluados, liriodenina (1) resulto seruno de los inhibidores duales más potentes convalores de IC 50 menores a 3 µM para ambas enzimas.El clorhidrato de laurotetatina (2) resulto ser elinhibidor más selectivo para ACE sobre BuCE,mientras que, por el contrario, pachiconfina (3)interacciono de mejor forma con el sitio activo deBuCE. La diferencia de selectividad de estoscompuestos puede explicarse mediante lasinteracciones observadas en el análisis QTAIM.Referencias:1- Bartus, R.T. Exp. Neurol. 2000,163, 495-529.2- Pope, C.N.; Brimijoin, S. Biochem. Pharmacol. 2018, 153, 205-216.3- Stévigny, C.; Bailly, C.; Quetin-Leclercq J. Curr. Med. Chem. Anticancer. Agents. 2005, 5, 173-182.