Los antidepresivos tricíclicos actúan sobre diferentes estados conformacionales de receptores Cys-

GUMILAR F; BOUZAT C

Los Cocos

Congreso; XXI Reunion Anual SAN; 2006

Sociedad Argentina de Neuroquimica

Además de su clásica inhibición de la recaptación de monoaminas, los antidepresivos tricíclicos (ADT) inhiben canales iónicos gatillados por ligandos (LGICs). Los mecanismos moleculares de esta inhibición y su relación con los efectos terapéuticos y adversos no han sido dilucidados. Dentro de los posibles blancos se encuentran los receptores “Cys-Loop”, tales como receptores nicotínicos (AChRs) homo y heteropentaméricos y receptores de serotonina (5-HT3AR). Anteriormente determinamos que los ADT actúan aumentando la desensibilización rápida del AChR heteropentamérico muscular. Estudiamos el efecto de los ADT sobre receptores homopentaméricos, específicamente el AChR neuronal a7, utilizando como modelo la quimera a7-5HT3A, y el receptor 5-HT3A. Los registros de canal único en presencia de ADT mostraron una reducción, dependiente de la concentración, del tiempo de estado abierto, de la frecuencia de aperturas y de la probabilidad de apertura de ambos receptores. Los registros de corrientes macroscópicas mostraron una reducción, dependiente de la concentración, de la amplitud del pico de la corriente, sin cambios significativos en la velocidad de caída. Utilizando distintos protocolos de aplicación de la droga determinamos que cuando el ADT actúa sobre el estado abierto la inhibición del pico de la corriente es irreversible y dependiente del potencial de membrana (IC50 = 13.8 y 15.6 mM para a7-5HT3A y 5-HT3A, respectivamente). Cuando el ADT actúa sobre el estado cerrado, la inhibición es mayor y reversible (IC50 = 6.5 y 1 mM para a7-5HT3A y 5-HT3A, respectivamente). Concluimos que los ADT interaccionan con los estados abierto y cerrado de receptores “Cys-Loop” homopentaméricos. Sobre el estado abierto, actúan como bloqueadores de poro. Una vez bloqueados, los receptores son capaces de cerrarse. Sobre el estado de reposo, bloquean o aumentan la desensibilización, inhibiendo la activación de los canales. Proponemos dos sitios de unión para estas drogas: el poro iónico y el dominio extracelular.