Oxido nitrico vascular y renal (capitulo 28)

MARAÑÓN, RODRIGO; CLAUDIO JOO TURONI; MARÍA PERAL DE BRUNO; LEOPOLDO RAIJ

Hipertension Arterial, Epidemiología, Fisiología, Fisiopatología, Diagnóstico y Tratamiento

SAHA

Lugar: Bs As; Año: 2013; p. 132 - 137

La eNOS, cuto gen se encuentra en el cromosoma 7q35-36, es la NOS mayormente expresada en los vasos sanguineos y se han descrito variaciones en su secuencia que podrían alterar la biodisponibilidad de NO. El mecanismo de activación de la eNOS ha sido descrito como el más elaborado de las tres isoformas, reflejando la complejidad del control fisiológico de los diferentes lechos vasculares. En las células endoteliales se encuentra anclada a las caveolas por medio de la caveolina 1. Cuando se une al complejo calcio-calmodulina se separa de la caveolina 1 y se activa. Los factores que aumentan la expresión de eNOS y la biodisponibilidad de NO en vasos son múltiples e incluyen fenómenos físicos como el estrés de roce y químicos como la noradrenalina, acetilcolina, bradiquinina, histamiona, serotonina y trombina y cualquier estimulo que aumente las concentraciones de calcio en las células endoteliales. Cabe aclarar que en situaciones normales la administración exógena de l-arginina limitaría la producción de NO, sin embargo su administración en la situaciones patologicas, como la HTA, aumenta la biodisponibilidad de NO (“paradoja de la l-arginina”). Esto se debería a que cuando la l-arginina, aminoácido no esencial, no se encuentra en las caveolas es inaccesible para la enzima aun con niveles plasmaticos normales, indicando la importancia de la proteína CAT-1, que es un transportador de l-arginina hacia las caveolas. Hay que aclarar que, aunque la mayor parte del NO vascular se produce en el endotelio, se ha descrito también generación de NO en las CMLV y en la adventicia a través de la expresión de nNOS y eNOS extraendoteliales. Se ha documentado también la presencia de iNOS en todas las capas vasculares, cuya expresión aumenta en presencia de citoquinas inflamatorias, pero su actividad, al ser explosiva, produciría daño vascular mas que vasodilatación Es tan importante para la función vascular la liberación de NO a través de la eNOS endotelial, que la disminución de su biodisponibilidad produce la entidad denominada “disfuncion endotelial”, que estaría presente en la fisiopatología de todas las enfermedades cardiovasculares. La disfunción endotelial se puede medir in Vitro, mediante administración de agentes vasodilatadores endotelio-dependientes (como acetil-colina o bradiquinina) a vasos aislados o in Vivo mediante estudios de la vasodiltación en diferentes lechos vasculares a inyección de vasodilatadores endotelio-dependientes o luego de una colusión arterial (maniobra de hiperemia reactiva). La ventaja de medir la vasodilatación endotelio-dependiente por hiperemia reactiva es que es un método incruento que se basa en evaluar los cambios de la onda de pulso luego de una isquemia. Se la puede realizar mediante ecografía vascular (midiendo los cambios del diámetro arterial en cada onda de pulso), pletismografia de impedancia eléctrica (midiendo la resistencia eléctrica a una corriente inyectada: Cuanto mas volumen tiene el brazo mayor será la resistencia), tonometria de pulso (insuflando un manguito en el dedo índice para evaluar los cambios de volumen que ocurren en el dedo) o por oximetria digital (evaluando los cambios de la onda de pulso registrada). Los factores disminuyen la biodisponibilidad de NO son, entre otros, la hipoxia, proteína C reactiva, tumor necrosis factor, LDL colesterol oxidado, lipopolisacaridos y la caveolina 1. La palmitacion y la nitrosilacion de la eNOS, al alterar su estructura dimerica la inactivan. La oxidación del BH4 en diversas patologías produce “desacoplamiento de la eNOS”, con lo que esta enzima genera radicales libres (como peroxinitrito: ONOO-) en vez de NO. El estrés oxidativo también disminuye la biodisponibilidad de NO. Se ha observado que con la edad disminuye la vasodilatacion endotelio dependiente en humanos, medida in vivo e in Vitro. Los mecanismos propuestos son que en el endotelio los aniones superoxido o el desacoplamiento de la eNOS producen ONOO-. El ONOO- generado modularía la actividad de la ciclooxigenasa (COX) endotelial favoreciendo la síntesis de prostanoides vasoconstrictores en vez de vasodilatadores. En las células musculares lisas se producirían también radicales libres, como O2-, desacoplando las NOS extraendoteliales y activando factores de inflamación. En la disfunción endotelial estarían involucrados también inhibidores competitivos de la l-arginina, formados endogenamente, que disminuyen la producción de NO. El mas conocida es la dimetilarginina asimétrica (ADMA) Se podría decir, entonces, que una manifestación temprana de enfermedad vascular es la disfunción endotelial, que, fisiopatologicamente se encuentra asociada a aumento del estréss oxidativo y a un estado inflamatorio. En estos procesos está involucrado, como causa y efecto, una disminución del NO, principalmente endotelial con alteración de la funcionalidad de la eNOS.