Expresión génica diferencial de hipocampo en un modelo de envejecimiento cerebral tratado con terapia génica de largo plazo

PARDO J; ABBA M; LACUNZA E; SCHWERDT JI; CONSOLE GM; OUTEIRO T; MOREL GR; GOYA RG

La Plata

Congreso; 2do Congreso Internacional de la Facultad de Ciencias Médicas; 2015

Facultad de Ciencias Médicas UNLP

Uno de los deterioros más significativos asociados a la edad avanzada es la pérdida de memoria, que trae aparejado un impacto devastador sobre el sistema socioeconómico [1]. La enfermedad de Alzheimer es uno de los reflejos más conspicuos de una enfermedad neurológica con pérdida de memoria. Sin embargo la pérdida de memoria también está asociada al envejecimiento normal. Numerosas alteraciones anatómicas, fisiológicas y de expresión génica han sido caracterizadas en el hipocampo con el envejecimiento normal o patológico. En humanos con envejecimiento normal se ha visto una pérdida neuronal en el subiculum y en el hilus. En cuanto a diferencias en la transcripción génica se ha documentado en un análisis de microarrays que existe una diferencia en la expresión de 50 genes entre ratas viejas de 24 meses versus jóvenes de 3 meses de edad. Nuestros objetivos fueron 1) Implementar terapia génica a largo plazo con un adenovector helper-dependent (HD) de última generación que expresa el gen del insulin-like growth factor I (IGF1) en ratas viejas, con déficit cognitivo, a fin de restaurar su memoria espacial.2) Analizar el transcriptoma hipocampal de animales viejos tratados, viejos controles y jóvenes controles comparando los diferentes perfiles de expresión génica a fin de detectar cambios asociados a la edad y al tratamiento con IGF-I transgénico. Se utilizaron 30 ratas hembra de 24 meses, las cuales fueron divididas aleatoriamente en 3 grupos: intactas, DsRed (inyectadas con HDAd-DsRed, un vector placebo codificante para la proteína fluorescente roja DsRed) y IGF-I (inyectadas con HDAd-IGF1, un vector codificante para IGF-I). Los animales fueron evaluados en el laberinto de Barnes antes del tratamiento y a diferentes tiempos post-inyección del adenovector correspondiente. Los 3 grupos de ratas viejas mostraron un buen aprendizaje del paradigma de Barnes y no mostraron diferencias significativas en la preferencia por la región meta en el PT previo a la cirugía y un mes después de la misma. Sin embargo, el grupo IGF1 mostró una significativa preferencia por el agujero meta en el último PT, dos meses después de la inyección del adenovector terapéutico, lo cual indica que la terapia génica mejoró la memoria espacial a largo plazo en nuestro modelo de rata con déficit cognitivo. A nivel de transcriptoma, con un FDR>1.5 y un p-value