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Las amiloidosis inducidas por la apolipoproteína A-I humana (apoA-I) se presentan con diversas manifestaciones clínicas dependiendo de la variante proteica que se encuentra involucrada. La amiloidosis no hereditaria senil es caracterizada por depósitos de la proteína con la secuencia nativa (WT) en placas ateroscleróticas, abriendo así la hipótesis de que un microambiente inflamatorio crónico podría favorecer el plegamiento anómalo o pérdida de función. Pero además de eso, se han detectado más de quince mutantes puntuales de esta proteína que inducen amiloidosis en pacientes, afectando distintos órganos y con variable severidad. A fin de profundizar el conocimiento de los mecanismos que determinan la agregación patológica de la apoA-I, construimos tres variantes naturales (Arg173Pro, Gli26Arg y Lis107-0), y comparamos su comportamiento con la WT. Las tres mutantes fueron más inestables que la WT a pH fisiológico, y perdieron relativamente el modelo de desnaturalización cooperativa. Sin embargo sólo los mutantes Arg173Pro y Lis107-0 mostraron mayor tendencia a agregarse en esas condiciones. El mutante Arg173Pro presentó mayor capacidad de unión a heparina ante un leve descenso de pH y en presencia de concentraciones bajas de dodecil sulfato de sodio. En cambio Gli26Arg (pero No Lis107-0) indujo la activación de macrófagos, lo que podría ser un mecanismo clave para perpetuar un micro ambiente pro-inflamatorio que incremente el daño local en el órgano afectado. Los resultados indican que cambios estructurales sutiles pueden inducir una conformación patológica de la apoA-I, y que, de manera interesante las vías por la que los mutantes inducen enfermedad no son comunes a todos, lo que implica un gran desafío para entender la amiloidosis hereditaria inducida por esta proteína.