Avances en la determinación del perfil farmacológico del conservante antibacteriano propilparabeno: actividad anticonvulsiva en ensayos MES y scPTZ

ALAN TALEVI, ANDREA ENRIQUE, ANABELLA GREGORINI, RUBÉN GRECO, EDUARDO A. CASTRO, LUIS E. BRUNO BLANCH

San Miguel de Tucumán, Argentina

Congreso; XXVII Congreso Argentino de Química; 2008

La epilepsia es el desorden crónico del sistema nervioso central con mayor prevalencia, afectando al 1% de la población mundial. Debe destacarse que el 30% de los pacientes presentan farmacorresistencia y el 80% pertenecen a países subdesarrollados, donde un 80% de los afectados no tienen acceso a la medicación adecuada por razones económicas. A este cuadro de situación se suma el hecho de que los medicamentos actuales presentan importantes efectos adversos que limitan la calidad de vida del paciente epiléptico medicado. El Screening Virtual (SV), es una metodología de búsqueda racional de nuevos agentes terapéuticos cuyo uso, pese a ser de reciente aplicación, es cada vez más habitual en la Química Medicinal. Consiste en seleccionar, a partir de grandes bases de datos de estructuras químicas virtuales, aquellos compuestos predichos con mayores probabilidades de presentar una actividad biológica buscada. Entre las ventajas del SV debemos destacar, la posibilidad de detectar nuevas actividades biológicas en fármacos ya conocidos, conduciendo al desarrollo de nuevos medicamentos en tiempos menores y a costos relativamente bajos. El descubrimiento de nuevas actividades en fármacos ya utilizados en clínica permite reducir el número de ensayos preclínicos y clínicos necesarios para introducir un nuevo medicamento en el mercado farmacéutico. Recientemente, a través de SV, hemos clasificado al metilparabeno (nipagin, MPB) y al propilparabeno (nipasol, PPB) como anticonvulsivos (ver Fig. 1) [1]; dicha actividad fue confirmada al ser evaluados según el Programa para el Desarrollo de Nuevos Fármacos Anticonvulsivos del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos. Ambas drogas son extensamente utilizadas como conservantes antimicrobianos en la industria cosmética, farmacéutica y alimenticia. La búsqueda bibliográfica posterior indicó que el PPB es bien absorbido por vía oral y que no se ha observado toxicidad crónica en numerosos estudios, en dosis de hasta 5.5 g/kg (muy superiores a las dosis anticonvulsivantes) [2]. La mayoría de los anticonvulsivos conocidos utilizados actualmente en terapéutica actúan a través de dos principales mecanismos moleculares: bloqueo de canales iónicos (fundamentalmente, canales de sodio y canales de calcio) y potenciación de la transmisión GABAérgica en el cerebro. El ensayo MES se asocia al primero de estos mecanismos; el PTZ, en cambio, actúa como antagonista del GABA, por lo que es sensible a la detección de fármacos GABA miméticos. Habiendo reportado la acción antiMES del PPB [2], se realizó el scPTZ para determinar si el PPB es capaz de elevar el umbral convulsivo frente a PTZ. Este trabajo presenta los resultados del perfil farmacológico anticonvulsivante del PPB, incluyendo el perfil anticonvulsivo frente al ensayo scPTZ (inducción de la convulsión mediante administración subcutánea de pentilentetrazol), el perfil anticonvulsivo frente al ensayo MES (inducción de la convulsión mediante estímulo eléctrico) tras administración oral, la determinación del tiempo de efecto máximo del PPB y la determinación de la ED50 del PPB frente al ensayo MES.50 del PPB frente al ensayo MES.