Selección de nuevos antichagásicos inhibidores de la cruzipaína mediante Screening Virtual 2D y Docking

ALAN TALEVI, CAROLINA L. BELLERA, LUCIANA GAVERNET, JULIÁN PRIETO, LUIS E. BRUNO BLANCH, GRACIELA MAHLER, CECILIA SAIZ, CHIARA PIZZO, EDUARDO MANTA, PETER WIPF

San Miguel de Tucumán, Argentina

Congreso; XXVII Congreso Argentino de Química; 2008

Se estima que existen unas 15 millones de personas en América Latina infectadas con el Tripanosoma cruzi, parásito responsable del mal de Chagas, causante de 14,000 muertes anuales [1]. El creciente conocimiento de la biología básica del parásito permite abordar nuevas aproximaciones racionales en el desarrollo de farmacoterapia específica para la enfermedad. La cisteína proteasa similar a catepsina denominada cruzipaína (también conocida como cruzaína) es responsable de la mayor parte de la actividad proteolítica en todas las etapas del ciclo de vida del T. cruzi, siendo por lo tanto un blanco molecular interesante para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas en sus dos etapas, aguda y crónica [2]. El presente trabajo describe el uso de herramientas computacionales para la selección de nuevos inhibidores de la cruzipaína. Para la selección hemos aplicado Screening Virtual (SV) sobre 437,503 estructuras químicas obtenidas de la base ZINC 5 [3]. La metodología incluyó una aproximación QSAR 2D por consenso basada en la aplicación de Análisis Lineal Discriminante (ALD) en la generación de modelos QSAR utilizando descriptores constitucionales y topológicos. Posteriormente, se utilizaron técnicas de simulación del reconocimiento molecular entre moléculas orgánicas y proteínas (docking) considerando funciones de energía no enlazante y electrostáticas, para cuantificar la energía de unión entre ligando y el receptor. Estas metodologías ya se han empleado con éxito para el estudio de las interacciones entre cruzipaína y diferentes familias de compuestos con acción inhibitoria [4,5]. Se consideraron las estructuras más promisorias provenientes del screening virtual antes mencionado (QSAR 2D) a fin de predecir las posibles interacciones ligando-receptor que resulten claves para la actividad. Debe destacarse que los compuestos seleccionados presentan una diversidad estructural tal que posibilita el análisis y la comparación de diferentes patrones de unión. El presente trabajo describe el uso de herramientas computacionales para la selección de nuevos inhibidores de la cruzipaína. Para la selección hemos aplicado Screening Virtual (SV) sobre 437,503 estructuras químicas obtenidas de la base ZINC 5 [3]. La metodología incluyó una aproximación QSAR 2D por consenso basada en la aplicación de Análisis Lineal Discriminante (ALD) en la generación de modelos QSAR utilizando descriptores constitucionales y topológicos. Posteriormente, se utilizaron técnicas de simulación del reconocimiento molecular entre moléculas orgánicas y proteínas (docking) considerando funciones de energía no enlazante y electrostáticas, para cuantificar la energía de unión entre ligando y el receptor. Estas metodologías ya se han empleado con éxito para el estudio de las interacciones entre cruzipaína y diferentes familias de compuestos con acción inhibitoria [4,5]. Se consideraron las estructuras más promisorias provenientes del screening virtual antes mencionado (QSAR 2D) a fin de predecir las posibles interacciones ligando-receptor que resulten claves para la actividad. Debe destacarse que los compuestos seleccionados presentan una diversidad estructural tal que posibilita el análisis y la comparación de diferentes patrones de unión. Tripanosoma cruzi, parásito responsable del mal de Chagas, causante de 14,000 muertes anuales [1]. El creciente conocimiento de la biología básica del parásito permite abordar nuevas aproximaciones racionales en el desarrollo de farmacoterapia específica para la enfermedad. La cisteína proteasa similar a catepsina denominada cruzipaína (también conocida como cruzaína) es responsable de la mayor parte de la actividad proteolítica en todas las etapas del ciclo de vida del T. cruzi, siendo por lo tanto un blanco molecular interesante para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas en sus dos etapas, aguda y crónica [2]. El presente trabajo describe el uso de herramientas computacionales para la selección de nuevos inhibidores de la cruzipaína. Para la selección hemos aplicado Screening Virtual (SV) sobre 437,503 estructuras químicas obtenidas de la base ZINC 5 [3]. La metodología incluyó una aproximación QSAR 2D por consenso basada en la aplicación de Análisis Lineal Discriminante (ALD) en la generación de modelos QSAR utilizando descriptores constitucionales y topológicos. Posteriormente, se utilizaron técnicas de simulación del reconocimiento molecular entre moléculas orgánicas y proteínas (docking) considerando funciones de energía no enlazante y electrostáticas, para cuantificar la energía de unión entre ligando y el receptor. Estas metodologías ya se han empleado con éxito para el estudio de las interacciones entre cruzipaína y diferentes familias de compuestos con acción inhibitoria [4,5]. Se consideraron las estructuras más promisorias provenientes del screening virtual antes mencionado (QSAR 2D) a fin de predecir las posibles interacciones ligando-receptor que resulten claves para la actividad. Debe destacarse que los compuestos seleccionados presentan una diversidad estructural tal que posibilita el análisis y la comparación de diferentes patrones de unión.