Búsqueda racional, síntesis y evaluación biológica de nuevos fármacos anticonvulsivos

LUCIANA GAVERNET, ALAN TALEVI, GISELA SAMARA, VALENTINA PASTORE, CAROLINA BELLERA, ANDREA ENRIQUE, IVANA BARRIOS, LUIS E. BRUNO-BLANCH

La Plata, Argentina

Jornada; Fronteras en Fisicoquímica. Un Enfoque Interdisciplinario. 60 Aniversario en el Campo de la Fisicoquímica en el Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas; 2008

Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas, INIFTA

Nuestro grupo de investigación tiene como objetivo general el descubrimiento de nuevos fármacos con acción antiepiléptica. Esta búsqueda se justifica en la necesidad de disponer de nuevas moléculas activas, dada la incapacidad de los medicamentos actuales de lograr una respuesta adecuada para el 100% de los pacientes. Para ello se desarrolla una tarea netamente interdisciplinaria que incluye el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de los compuestos promisorios. Debe destacarse que se trata de un proceso autoconsistente, donde es posible que a partir de los resultados y conclusiones elaboradas se fije un nuevo punto de partida para la optimización de los compuestos hallados, así como de la metodología empleada. En particular, en la etapa de búsqueda racional se emplean metodologías indirectas (diseño de fármacos desde el ligando) y directas (diseño desde el receptor biológico). Entre las primeras se incluyen: búsqueda de patrones farmacofóricos, reemplazos bioisostéricos, empleo de prodrogas capaces de aumentar la biodisponibilidad de un ligando determinado, análisis comparativo de campos moleculares (CoMFA) y screening en bases de datos mediante la aplicación de funciones QSAR y funciones discriminantes y filtros ADME (absorción, distribución, metabolismo y eliminación). También se han desarrollado metodologías mixtas que tienen en cuenta la conformación activa de los compuestos promisorios encontrados por el uso de descriptores 2D. El diseño ligado al conocimiento del receptor se encuentra limitado en nuestro caso dada la falta de información disponible acerca de las interacciones droga-receptor (por carecer de la estructura de rayos X/RMN de varios de los blancos moleculares asociados al control de la epilepsia (canales de sodio, calcio y potasio voltaje operados). Para salvar esta dificultad se han analizado las interacciones de fármacos activos frente a la anhidrasa carbónica, una enzima presente en el cerebro en forma de diferentes isozimas, las cuales pueden ser inhibidas con fármacos antiepilépticos conocidos. En la etapa de síntesis se desarrollaron herramientas sintéticas para la preparación de los compuestos predichos por el diseño. Entre ellas se destacan las reacciones de protección y desprotección de grupos esteres y acetales, de formación de sulfamidas y sulfamatos, de formación de amidas, y reacciones de ciclación, entre otras. La evaluación biológica implica la realización de las primeras fases del programa internacionalmente reconocido para el descubrimiento de nuevas drogas antiepilépticas (programa ADD del Nacional Institute of Health - USA). Se procede de acuerdo a los lineamientos metodológicos planteados por este programa, lo que permite una expresión de los resultados de acuerdo a los estándares internacionales. De ese modo se tiene la posibilidad de realizar un análisis comparativo de los resultados obtenidos con los correspondientes a otras drogas evaluadas de la misma forma en otros laboratorios.