Búsqueda computacional de nuevos agentes contra el cáncer de colón

CAROLINA L. BELLERA, ALAN TALEVI, AILÍN L. BUZZI, LAURA SCARONE, DIVER SELLANES, LUIS E. BRUNO BLANCH, GLORIA SERRA, EDUARDO MANTA

Los Cocos, Córdoba, Argentina

Workshop; 3er Workshop Argentino de Química Medicinal; 2008

División Química Medicinal, Asociación Química Argentina

El cáncer colorrectal es el cuarto cáncer de mayor incidencia a nivel mundial, con más de 900.000 nuevos casos y más de 500.000 muertes año. La mayor incidencia de cáncer del intestino grueso se registra en países desarrollados y en el sur de América del Sur (en particular, Argentina, Uruguay y Bolivia) [1]. El grupo de Química Farmacéutica de la Universidad de la República, ha desarrollado un programa de síntesis y evaluación de análogos de productos naturales marinos con actividad citotóxica con núcleos oxazol y/o tiazol, orientado al desarrollo de compuestos activos contra la línea celular HCT-15 [2-3]. En este trabajo hemos desarrollado modelos topológicos capaces de identificar, mediante Screening Virtual (SV) en grandes bases de datos, compuestos novedosos con actividad  citotóxica sobre la línea HCT-15, con el objetivo de orientar la síntesis de los candidatos promisorios y evaluar su actividad citotóxica in vitro. Se utilizó como conjunto de entrenamiento un conjunto de 80 compuestos con IC50 conocida sobre la línea HCT-15, y de distribución aproximadamente normal  en el intervalo -2.5 < log IC50 IC50 (µmoles) < 3.5. A partir del mismo se  desarrolló una función discriminante (fd) capaz de diferenciar estructuras citotóxicas sobre la línea de estudio de estructuras no citotóxicas. Se obtuvo un modelo de tan sólo 4 descriptores que clasifica correctamente un 89% de los compuestos del conjunto de entrenamiento y un 78% de un conjunto de prueba independiente formado por 36 compuestos. Cabe destacar que los compuestos activos e inactivos (considerando un valor de corte de IC50 igual a 5 µmoles) que  componen el conjunto de entrenamiento son estructuralmente similares, por lo que esta función permite distinguir ambas categorías en base a características estructurales sutiles. Para identificar características que distingan compuestos citotóxicos de compuestos pertenecientes a otras categorías terapéuticas, se utilizó un segundo conjunto de entrenamiento formado por 80 estructuras, 40 estructuras con IC50 sobre HCT-15 < a 5 µmoles y 40 estructuras pertenecientes a otras  categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). componen el conjunto de entrenamiento son estructuralmente similares, por lo que esta función permite distinguir ambas categorías en base a características estructurales sutiles. Para identificar características que distingan compuestos citotóxicos de compuestos pertenecientes a otras categorías terapéuticas, se utilizó un segundo conjunto de entrenamiento formado por 80 estructuras, 40 estructuras con IC50 sobre HCT-15 < a 5 µmoles y 40 estructuras pertenecientes a otras  categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). desarrolló una función discriminante (fd) capaz de diferenciar estructuras citotóxicas sobre la línea de estudio de estructuras no citotóxicas. Se obtuvo un modelo de tan sólo 4 descriptores que clasifica correctamente un 89% de los compuestos del conjunto de entrenamiento y un 78% de un conjunto de prueba independiente formado por 36 compuestos. Cabe destacar que los compuestos activos e inactivos (considerando un valor de corte de IC50 igual a 5 µmoles) que  componen el conjunto de entrenamiento son estructuralmente similares, por lo que esta función permite distinguir ambas categorías en base a características estructurales sutiles. Para identificar características que distingan compuestos citotóxicos de compuestos pertenecientes a otras categorías terapéuticas, se utilizó un segundo conjunto de entrenamiento formado por 80 estructuras, 40 estructuras con IC50 sobre HCT-15 < a 5 µmoles y 40 estructuras pertenecientes a otras  categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). componen el conjunto de entrenamiento son estructuralmente similares, por lo que esta función permite distinguir ambas categorías en base a características estructurales sutiles. Para identificar características que distingan compuestos citotóxicos de compuestos pertenecientes a otras categorías terapéuticas, se utilizó un segundo conjunto de entrenamiento formado por 80 estructuras, 40 estructuras con IC50 sobre HCT-15 < a 5 µmoles y 40 estructuras pertenecientes a otras  categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). en el intervalo -2.5 < log IC50 IC50 (µmoles) < 3.5. A partir del mismo se  desarrolló una función discriminante (fd) capaz de diferenciar estructuras citotóxicas sobre la línea de estudio de estructuras no citotóxicas. Se obtuvo un modelo de tan sólo 4 descriptores que clasifica correctamente un 89% de los compuestos del conjunto de entrenamiento y un 78% de un conjunto de prueba independiente formado por 36 compuestos. Cabe destacar que los compuestos activos e inactivos (considerando un valor de corte de IC50 igual a 5 µmoles) que  componen el conjunto de entrenamiento son estructuralmente similares, por lo que esta función permite distinguir ambas categorías en base a características estructurales sutiles. Para identificar características que distingan compuestos citotóxicos de compuestos pertenecientes a otras categorías terapéuticas, se utilizó un segundo conjunto de entrenamiento formado por 80 estructuras, 40 estructuras con IC50 sobre HCT-15 < a 5 µmoles y 40 estructuras pertenecientes a otras  categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). componen el conjunto de entrenamiento son estructuralmente similares, por lo que esta función permite distinguir ambas categorías en base a características estructurales sutiles. Para identificar características que distingan compuestos citotóxicos de compuestos pertenecientes a otras categorías terapéuticas, se utilizó un segundo conjunto de entrenamiento formado por 80 estructuras, 40 estructuras con IC50 sobre HCT-15 < a 5 µmoles y 40 estructuras pertenecientes a otras  categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). desarrolló una función discriminante (fd) capaz de diferenciar estructuras citotóxicas sobre la línea de estudio de estructuras no citotóxicas. Se obtuvo un modelo de tan sólo 4 descriptores que clasifica correctamente un 89% de los compuestos del conjunto de entrenamiento y un 78% de un conjunto de prueba independiente formado por 36 compuestos. Cabe destacar que los compuestos activos e inactivos (considerando un valor de corte de IC50 igual a 5 µmoles) que  componen el conjunto de entrenamiento son estructuralmente similares, por lo que esta función permite distinguir ambas categorías en base a características estructurales sutiles. Para identificar características que distingan compuestos citotóxicos de compuestos pertenecientes a otras categorías terapéuticas, se utilizó un segundo conjunto de entrenamiento formado por 80 estructuras, 40 estructuras con IC50 sobre HCT-15 < a 5 µmoles y 40 estructuras pertenecientes a otras  categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). componen el conjunto de entrenamiento son estructuralmente similares, por lo que esta función permite distinguir ambas categorías en base a características estructurales sutiles. Para identificar características que distingan compuestos citotóxicos de compuestos pertenecientes a otras categorías terapéuticas, se utilizó un segundo conjunto de entrenamiento formado por 80 estructuras, 40 estructuras con IC50 sobre HCT-15 < a 5 µmoles y 40 estructuras pertenecientes a otras  categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización). categorías terapéuticas, obteniendo un % de buenas clasificaciones de 96% para e l conjunto de entrenamiento y del 92% para un conjunto de prueba independiente de 48 compuestos. Los modelos han sido validados asimismo mediante procedimientos estándar de validación interna (validación cruzada Leave-Group- Out y ensayo de aleatorización).