Aplicación de análisis lineal discriminante en el modelado de absorción gastro-intestinal de fármacos

ALAN TALEVI, CAROLINA L. BELLERA, PESCE GUIDO, LUIS E. BRUNO BLANCH

Los Cocos, Córdoba, Argentina

Workshop; 3er Workshop Argentino de Qu¨ªmica Medicinal; 2008

División Química Medicinal, Asociación Química Argentina

El desarrollo de nuevos fármacos se caracteriza por una muy alta tasa de atrición; esto es, un gran porcentaje de los proyectos de desarrollo culminan sin introducir un nuevo medicamento en el mercado. Sólo uno o dos de cada 10,000 nuevos candidatos sintetizados superarán todos los pasos para dar lugar a un medicamento innovador comercial [1], mientras que menos de un 20% de los fármacos que llegan a ensayarse en humanos son finalmente aprobados por las autoridades sanitarias para su aplicación en terapéutica [2]. Entre un 40 y un 60% del fracaso de estos proyectos se debe a dificultades vinculadas a la absorción, distribución, metabolismo, eliminación y toxicidad (ADMET) del fármaco [3]. En este escenario, la industria farmacéutica internacional ha adoptado la estrategia de incluir, en las etapas tempranas del desarrollo, filtros ADMET para descartar aquellos compuestos con un perfil farmacocinético/toxicológico inadecuado, estrategia que puede sintetizarse con el lema "fallar temprano es fallar barato". En el presente trabajo presentamos el desarrollo de modelos QSPR para predecir, a partir de la estructura molecular, la Absorción-Gastro-Intestinal (AGI) de fármacos. Hemos aplicado Análisis Lineal Discriminante para derivar funciones discriminantes (fds) que permite clasificar a los fármacos en cuatro categorías: 1) % AGI < 20%; 2) 20% < %AGI < 50%; 3) 50 < %AGI < 80% y; 4) % AGI > 80%. Los mismos fueron desarrollados a partir de un conjunto de 160 estructuras con AGI homoféneamente distribuida entre las cuatro categorías consideradas. Los valores de AGI obtenidos de literatura fueron verificados cuidadosamente a través de los servicios Hazardous Substances Data Bank y Pubchem, descartándose aquellas estructuras que presentaran discrepancias significativas en sus AGI según diferentes autores. La diversidad estructural se verificó mediante el cálculo del valor intermolecular promedio del coeficiente de Tanimoto del conjunto de entrenamiento. Las fds fueron validadas mediante validación cruzada Leave-Group-Out, ensayo de aleatorización y validación externa [4], y los resultados fueron comparados con las estimaciones del software comercial Gastroplus y la regla de Lipinski [5,6]. Las fds obtenidas pueden ser utilizadas para predecir posibles dificultades de biodisponilidad oral en fármacos en desarrollo o como herramienta en el análisis de falta de efecto terapéutico en medicamentos conteniendo principios activos de uso clínico. 80%. Los mismos fueron desarrollados a partir de un conjunto de 160 estructuras con AGI homoféneamente distribuida entre las cuatro categorías consideradas. Los valores de AGI obtenidos de literatura fueron verificados cuidadosamente a través de los servicios Hazardous Substances Data Bank y Pubchem, descartándose aquellas estructuras que presentaran discrepancias significativas en sus AGI según diferentes autores. La diversidad estructural se verificó mediante el cálculo del valor intermolecular promedio del coeficiente de Tanimoto del conjunto de entrenamiento. Las fds fueron validadas mediante validación cruzada Leave-Group-Out, ensayo de aleatorización y validación externa [4], y los resultados fueron comparados con las estimaciones del software comercial Gastroplus y la regla de Lipinski [5,6]. Las fds obtenidas pueden ser utilizadas para predecir posibles dificultades de biodisponilidad oral en fármacos en desarrollo o como herramienta en el análisis de falta de efecto terapéutico en medicamentos conteniendo principios activos de uso clínico.