Aplicación de Metodologías Mixtas para la Búsqueda de Compuestos con Acción Anticonvulsiva: Función Discriminante Topológica y 3D-QSAR

A. TALEVI; L. GAVERNET; EDUARDO ALBERTO CASTRO; L. B. BLANCH

Tandil, Buenos Aires, Argentina

Congreso; XV Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2007

Asociación Argentina de Investigación Fisicoquímica

Los fármacos anticonvulsivos disponibles en la actualidad distan de ser perfectos: presentan baja eficacia en el control de las crisis epilépticas en un 30% de los pacientes y serios efectos adversos. Esto evidencia la urgente necesidad de encontrar nuevos fármacos anticonvulsivos. Los productos naturales continúan siendo una de las fuentes más importantes de compuestos líderes en química medicinal, dada su alta especificidad bioquímica y diversidad química. En este trabajo se realizó un Screening Virtual sobre una librería de 10.903 productos naturales, metodología que ha mostrado ser eficiente para la búsqueda de compuestos bioactivos. Para ello se obtuvo una función topológica, mediante análisis lineal discriminante, a partir de un conjunto de 21 drogas anticonvulsivas y 27 estructuras que poseen otras usos terapéuticos. Se aplicaron filtros ADME generales para seleccionar compuestos biodisponibles a nivel del SNC. El modelo ha sido validado mediante validación cruzada “leave-group-out”, test de randomización de Fisher y validación externa con un conjunto de 48 fármacos anticonvulsivos y no anticonvulsivos no incluidos en el conjunto de entrenamiento. 85 compuestos fueron seleccionados como potencialmente activos mediante el procedimiento descrito; se analizó luego su conformación activa, mediante la superposición con los análogos rígidos que definen el farmacóforo para la actividad anticonvulsiva. Para ello inicialmente se realizó una optimización de geometría mediante cálculos a nivel ab-initio (de funcionales de la densidad B3LYP con bases 6-31G**) utilizando el programa Gaussian03. En estas estructuras se identificaron los átomos involucrados en el farmacóforo y se alinearon mediante superposición gráfica utilizando el programa Sybyl. Se cuantificó la capacidad de adoptar la conformación activa de los compuestos seleccionados, mediante el cálculo de la raíz cuadrada de la distancia media y la diferencia de energía entre la conformación de mínima y la conformación activa definida por el farmacóforo.