Estudio QSPR del acido valproico y derivados funcionales

NIEVES C. COMELLI ; PABLO R.DUCHOWICZ ; ALICIA H. JUBERT; EDUARDO A. CASTRO

Remedios de Escalada, Lanus

Congreso; XXVIII Congreso Argentino de Química y 4° Workshop de Química Medicinal; 2010

Universidad Nacional de Lanus

Introducción: Dado que variaciones en las propiedades fisicoquímica o biológica de un compuesto depende de las modificaciones en su estructura, un concepto importante que surge al estudiar cambios en las propiedades de una serie de análogos sustituidos, es el efecto del sustituyente. Un sustituyente se puede definir como una unidad estructural capaz de influir sobre las propiedades de una molécula en un sentido cuantitativo sin alterar su carácter general. Investigando la resonancia de la región polar en el acido valproico, (Vpa, ácido 2-propilpentanoico) y derivados anticonvulsivos, encontramos que las longitudes de enlaces rC=O y rC-O/N predichas a nivel B3LYP/6-311++G**(6d,10f) no se pueden explicar a partir de las distorsiones fuera del plano de los átomos C y O/N, la interacción nO/N®p*C=O y la electronegatividad de los átomos en O=C-O/N. Por otro lado, y con base en un análisis de las interacciones de segundo orden tipo donor/aceptor estimadas cuantitativamente a partir de cálculos con orbitales naturales de enlace (NBO), reconocimos el importante rol que los sustituyentes tienen sobre la deslocalización de la densidad electrónica en O=C-O/N. Con estos resultados en mano y considerando que los sustituyentes pueden operar sobre O=C-O/N deslocalizando la densidad electrónica por resonancia (interacción orbital tipo n®p*) o hiperconjugación (n®s*, s®s*, s®p*, s®Ry*, siendo n, s, p, orbitales ocupados de la estructura formal de Lewis, s*/p* orbitales de antienlace y Ry* orbitales adicionales de la capa de valencia de fragmentos atómicos),  en este trabajo presentamos para Vpa, Valpromida (Vpd), N-etilvalpromida (Etvpd), N,N-dimetilvalpromida (Dmvpd), N-isopropilvalpromida (Ipvdp), N-etilaminovalpromida (Etavpd), N-Alfafenetilvalpromida (Aphvpd), N-benzidrilvalpromida (Bzvpd)) y los esteres: propilvalproato (Prvpa), isopentilvalproato (Ispvpa), bencilvalproato (Benvpa), 1-isobutanol valproato (Isbvpa) y 1-secbutanol valproato (Secbvpa) relaciones cuantitativas estructura-propiedad (QSPR) [2] entre propiedades estructurales y electrónicas de la región polar con valores de carga que los sustituyentes intercambian por hiperconjugación con O=C-O/N.   Metodologia: El intercambio electrónico entre los sustituyentes (R1=valproil y R2= acilo) y O=C-O/N se analizó con NBO a nivel de teoría B3LYP/6-311++G**(6d,10f) sobre conformaciones de mínima energía localizada por re-optimización a nivel B3LYP/6-31+G** con el programa Gaussian 03, de geometrías generadas mediante dinámica molecular implementada en el programa HyperChem usando el campo de fuerza MM+. El valor de la carga se estimo usando [3], donde fi,  fj* son los orbitales donor y aceptor de electrones, ej* y ei la energía de los orbitales que se consideran  y el operador de Fock. La carga de O=C-O/N que se deslocaliza en los orbitales de antienlace de los sustituyentes R1 y R2 se designó como   y . Como  y  se representa la carga que orbitales de enlace de R1 y R2 ceden a los  orbitales s*/p* en O=C-O/N y como la deslocalización del par de electrones de no enlace de O/N en el orbital p*C=O. En los estudios QSPR las longitudes de enlace rC-O/N y rC=O y el porcentaje del carácter s (; medida electronegatividad) de los híbridos naturales formando los orbitales naturales de enlace s y p en O=C-O/N son variables dependientes. Las variables independientes que se toman como descriptores representativos de la estructura y reactividad de O=C-O/N son la cargas ,, ,,y/o descriptores híbridos considerando combinaciones algebraicas entre ella. El uso de descriptores híbridos se justifica  siempre que este muestre mejor correlación con la propiedad en estudio y algún significado físico pueda reconocérsele. La búsqueda de modelos QSPR de mínima desviación estándar (S) se realizo sujeto a la condición de combinar como máximo 2 tipos de variables regresoras y la selección de los descriptores moleculares que mejor representan las variaciones de las propiedades dependiente se realizo usando el Método de Reemplazo [4]. Los mejores modelos se obtienen por ajuste de las propiedades de 13 moléculas (training set: Vpa, Vpd, Dmvpd, Ipvdp, Etavpd, Aphvpd, Bzvpd, Ispvpa, Benvpa, Isbvpa y Secbvpa) y la evaluación de los modelos de regresión generados se realizo con las moléculas Etvpd y Prvpa (test set). Modelos estadísticos usando la técnica Leave-One-Out sobre los mejores modelos QSPR se obtienen para corroborar la confiabilidad de las predicciones teóricas de las ecuaciones de regresión. Altos Rloo y bajo Sloo confirman el carácter predictivo del modelo generado.   Resultados Después de realizar varias combinaciones entre las variables regresoras, modelos de 2 descriptores para rC-O/N de menor S (0.003-0.006) incluyen los descriptores  ,,,. Valores de 0.008<S<0.01 se obtiene con . La ecuación de regresión para rC-O/N de muy buena significancia estadística [coeficiente de correlación (R) y Rloo cercano a 1, alta relación de Fisher (F) y pequeños valores de desviación estándar (S) y Sloo], indica que esta propiedad cambia principalmente con los efectos electrónicos de R1 como atractor de electrones [] y con un descriptor hibrido que considera los efectos electrónicos de R2 como atractor y donor de electrones .     Un modelo para rC=O significativos estadísticamente (R=0.909; S=0.0031;F=24.0; Rloo=0.801; Sloo=0.0048), muestran a esta propiedad principalmente dependiente de los efectos electrónicos de R1 y R2   Conclusiones: A modo de ejemplo presentamos los modelos QSPR para rC-O/N y rC=O en O=C-O/N del acido valproico y derivados funcionales anticonvulsivos. La interpretación de los mejores modelos para estas propiedades y los distintos  nos permitió caracterizar explícitamente el efecto de los sustituyentes sobre las propiedades estructurales y electrónicas de la región polar.   5.    Referencias: [1] S.M. Tasso, S.Y. Moon, L.E. Bruno-Blanch,G. L. Estiú, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3857. [2] C. Hansch, Leo, A., Exploring QSAR. Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology, American Chemical Society, Washington, D. C., 1995. [3] F.Weinhold, C. R. Landis, Valency and Bonding. A Natural Bond Orbital Donor–Acceptor Perspective, Cambridge University Press, New York (2005) [4] Duchowicz, P. R.; Castro, E. A.; Fernández, F. M. MATCH Commun. Math. Comput. Chem. 2006, 55, 179.