El lado oscuro de las células NK: la otra cara en la inmunidad contra tumores

SIERRA, JESSICA M.

Buenos Aires

Seminario; Seminarios Institucionales IBYME; 2021

IBYME. Comisión de Seminarios

Las células natural killer (NK) juegan un rol crucial como efectoras contra células tumorales o células infectadas con virus. Sin embargo, las células NK de pacientes con cáncer pueden presentar fenotipo y funciones efectoras alteradas. A su vez, recientemente se ha descripto que las células NK pueden ejercer un rol regulatorio, inhibiendo las respuestas mediadas por linfocitos T (LT) en diversos modelos de infecciones virales, trasplante y autoinmunidad. Por medio de un análisis de datos de The Cancer Genome Atlas (TCGA) de muestras de pacientes con carcinoma renal de células claras (ccRCC) observamos que una mayor expresión de genes asociados a células NK se correlacionaba con una reducción en la sobrevida. El análisis de muestras frescas de pacientes con ccRCC mostró una alta frecuencia de células NK que expresan la molécula inhibitoria PD-L1 infiltrando el tumor, lo que sugiere que estas células NK podrían exhibir funciones inmunoregulatorias. En ensayos in vitro demostramos que la expresión de PD-L1 en las células NK humanas de dadores sanos aumenta luego del reconocimiento directo de células tumorales a través de NKG2D, y dicha expresión es aún mayor en presencia de IL-18 secretada por monocitos. Por otro lado, observamos que las células NK PD-L1+ presentaban un fenotipo activado y mayores funciones efectoras comparado con las células NK PD-L1-. A su vez, las células NK PD-L1+ generadas in vitro fueron capaces de inhibir en forma directa la proliferación de LT CD8+ a través de PD-L1. Nuestros resultados sugieren que los tumores pueden conducir al desarrollo de células NK con alta expresión de PD-L1 que adquieren funciones regulatorias. Por lo tanto, la manipulación racional de esta subpoblación inmunoregulatoria podría mejorar la inmunidad anti-tumoral en pacientes con cáncer.