Estructura y función del complejo mayor de histocompatibilidad

ZWIRNER, NORBERTO WALTER; FAINBOIM, LEONARDO

Introducción a la Inmunología Humana

Médica Panamericana

Lugar: Buenos Aires; Año: 2011; p. 109 - 143

El sistema inmune está diseñado para detectar y destruir en forma muy eficiente péptidos derivados de microorganismos presentados por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Este sistema se caracteriza por ser: a) poligénico (poseer varios genes y moléculas de clase I y de clase II); b) polimórfico (la secuencia de sus genes [y de las proteínas codificadas por ellos] difieren entre individuos de la población) y por presentar codominancia. Esta última se explica porque de cada uno de los genes del CMH se expresan tanto el gen de origen materno como el gen de origen paterno. La función primaria del CMH es presentar péptidos (complejo CMHp) a los linfocitos T en forma restricta. Este concepto implica que la especificidad de un determinado receptor de antígeno de linfocitos T (TCR) no está dada sólo por el péptido presentado sino también por la molécula de clase I o II que lo presenta. El CMH humano es el HLA, sus genes se ubican en el brazo corto del cromosoma 6 e incluyen los genes de clase I, de clase II y a los genes de clase III (sólo las moléculas de clase I y de clase II están involucradas en los eventos de procesamiento y presentación de antígeno). En cuanto al polimorfismo de las moléculas HLA de clase I se han reconocido hasta el presente 733 alelos para el gen HLA-A, 1115 alelos para HLA-B y 383 para HLA-C. Este elevado polimorfismo implica que la mayoría de los individuos son heterocigotos y exhiben en la superficie celular seis productos de clase I diferentes: dos moléculas HLA-A, dos HLA-B y dos HLA-C. Las moléculas de clase I del CMH (también las de clase II) presentan un plegamiento tridimensional caracterizado por la presencia de un surco alargado dentro del cual se aloja un péptido de 8-10 aminoácidos. La especificidad de la unión del péptido a una determinada molécula de clase I está determinada por las cadenas laterales de los residuos de anclaje del péptido que interaccionan con los bolsillos del surco de la molécula de clase I. Estos bolsillos están tapizados por residuos polimórficos presentes en estas posiciones. Los productos de clase II del CMH están codificados por los loci HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP. Debido a la codominancia, al multialelismo del sistema y al fenómeno de transasociación, la mayoría de los individuos exhibe doce productos de clase II distintos. Como ocurre con las moléculas de clase I, las regiones más polimórficas de las moléculas de clase II son los dominios más distales a la membrana plasmática. Estas zonas polimórficas no se distribuyen al azar a lo largo de los dominios a1 y b1 sino que aparecen concentradas en tres zonas denominadas “regiones de hipervariabilidad alélica”. La estructura cristalográfica de la molécula HLA-DR (heterodímero ab) mostró que los dominios a1 y b1 de las cadenas DRa y DRb adoptan en el espacio una estructura con un surco similar al de las moléculas de clase I. La diferencia más significativa estriba en que en las moléculas de clase II del CMH, los extremos del sitio de unión al péptido están abiertos y no se encuentran tan ocluidos como en las moléculas de clase I del CMH. Esto determina que las moléculas de clase II del CMH puedan unir habitualmente péptidos más largos (en promedio son de 12 a 18 aminoácidos), que se extienden por fuera de los extremos. La cadena pesada (a) de las moléculas HLA-A, HLA-B y HLA-C está codificada por sendos genes localizados hacia el extremo telomérico del cromosoma 6. Los genes de clase I constituyen una familia multigenética de 17 a 20 miembros, que incluyen moléculas no clásicas, denominadas clase Ib, que con excepción de los genes MICA y MICB, se caracterizan por su bajo polimorfismo. Los genes de clase Ib codificados dentro del HLA incluyen HLA-E, -F, -G, -H y la familia de genes MIC. Las moléculas CD1 no son polimórficas, pero constituyen una familia codificada por cinco genes diferentes: CD1D, CD1A, CD1C, CD1B y CD1E ubicados en el cromosoma 1. Las moléculas CD1 están compuestas de una cadenaanque se asocia con b2-microglobulina. La estructura cristalográfica muestra que CD1 adopta un plegamiento más parecido al CMH de clase I. Los dominios a1 y a2 forman una canaleta de unión al antígeno más angosta que sólo contiene bolsillos rodeados de aminoácidos neutrales o hidrófobos. Esto permitiría acomodar sólo glucolípidos o proteínas hidrófobos. Por sus características estructurales, la función primaria de las moléculas CD1 es presentar glucolípidos. Los péptidos que no poseen los motivos de unión a una determinada molécula de clase I no serán capaces de inducir una buena respuesta inmune. Esta capacidad o incapacidad de unir un péptido definió en el pasado a los denominados genes de respuesta inmune o Ir asociados con el CMH. El elevado polimorfismo del sistema HLA y la existencia de numerosas enfermedades de naturaleza autoinmune pudieron asociarse con la presencia de determinados alelos HLA. Esto dio lugar al estudio de la asociación de enfermedades con el HLA. Por otra parte, si se trasplanta un órgano o un tejido entre dos individuos histoincompatibles (que poseen alelos del CMH diferentes), los linfocitos T CD4 y CD8 reconocen como extrañas a las moléculas HLA del donante, producen una intensa reacción inflamatoria y destruyen a las células extrañas. Esta es la denominada respuesta inmune contra moléculas de histocompatibilidad o respuesta alogénica. In vivo, la respuesta incluye, además, la síntesis de anticuerpos contra las moléculas del CMH ajenas (aloanticuerpos).