Sintesis organocatalizada de nucleosidos aciclicos

MARTÍN PALAZZOLO; MARÍA PÉREZ-SÁNCHEZ; ADOLFO IRIBARREN; ELIZABETH LEWKOWICZ; PABLO DOMÍNGUEZ DE MARÍA

Mar del Plata

Simposio; XIX Simposio Nacional de Química Organica; 2013

SAIQO

La obtención de nucleósidos modificados reviste un gran interés biológico y económico. Desde el descubrimiento de la actividad antiherpética del análogo acíclico de guanosina conocido como aciclovir, se ha puesto especial esfuerzo en desarrollar estrategias de síntesis de este tipo de compuestos. En los últimos años, el diseño de estructuras que posean mayor biodisponibilidad ha dado lugar a la preparación de drogas de excelente desempeño, como los fosfonatos de nucleósidos acíclicos (ej. cidofovir). Las rutas de síntesis de fármacos que involucren el uso de bloques de construcción versátiles son atractivas porque posibilitan la preparación de distintas familias de compuestos. Recientemente, hemos producido nuevos nucleósidos acíclicos mediante reacciones de formación de enlaces C-C biocatalizadas por una enzima del grupo de las aldolasas empleando distintas bases nitrogenadas sustituidas con un grupo 2-oxoetilo como sustratos aceptores y dihidroxiacetona fosfato como sustrato dador. Sin embargo, debido a que dicha enzima no tolera otros compuestos dadores, la variabilidad estructural de los productos es limitada. Inspirados en el mecanismo de formación de enamina que llevan a cabo las aldolasas en la creación de nuevas uniones C-C, en el presente trabajo hemos abordado la síntesis de nucleósidos acíclicos utilizando moléculas orgánicas simples y los aldehídos de bases nitrogenadas preparados anteriormente. Seleccionando pirrolidina como organocatalizador y acetona como reactivo y solvente, fue posible obtener cuantitativamente tanto los productos aldólicos (precipitados) como los deshidratados (en solución) en proporción 4:1, y aislarlos fácilmente. Además, reemplazando acetona por 2-oxopropilfosfonato de dietilo, se lograron sintetizar fosfonatos de nucleósidos acíclicos con muy buenas conversiones en una variedad de solventes. También fue posible catalizar eficientemente dichas reacciones empleando piperazina inmovilizada sobre partículas de sílica simplificando aún más las condiciones y la economía del proceso