Síntesis quimio-enzimática de fosfatos y fosfotriésteres de nucleósidos

A. IRIBARREN

Fortaleza

Congreso; VI workshop de biocatálise e biotranformacao; 2012

Muchos de los antivirales y antitumorales disponibles comercialmente en la actualidad son análogos de nucleósidos.  Sin embargo, estos compuestos tienen algunas desventajas tales como una biodisponibilidad pobre, son catabólicamente inactivados y en algunos casos lal primera fosforilación necesaria para generar la droga activa, los nucleósidos 5’-monofosfatos, es el paso metabólico limitante. Una forma de evitar parcialmente estos problemas es mediante el uso de prodrogas. En este sentido, la síntesis regioselectiva de 5’-fosfatidilnucleosidos catalizada por fosfolipasa D (PLD) permite producir potenciales prodrogas con una estructura fosfatídica no tóxica y con alta afinidad por la membrana celular con un rendimiento entre el 52 y 97%.  La subsiguiente hidrólisis enzimática de estos derivados utilizando fosfolipasa C permite obtener los correspondientes nucleósidos 5’-monofosfatos mediante una purificación sencilla. Por otra parte,  los dialquilfosfotriésteres son potenciales prodrogas lipofílicas que permitirían evitar el primer paso de fosforilación ya que liberarían in vivo al correspondiente nucleósido monofosfato.  La  reacción de transesterificación catalizada por fosfotriesterasas (PTE) se lleva a cabo en medios anhidros y produce regioselectivamente, aunque aún con bajos rendimientos, los correspondientes derivados en 5’. Para mejorar estos resultados se están llevando a cabo estudios de ingeniería de medio y la sobre expresión de la enzima. Estos derivados también pueden ser empleados como intermediarios en la preparación de los correspondientes nucleosidos monofosfato mediante reacciones tradicionales o biocatalizadas.