Síntesis de potenciales prodrogas nucleotídicas mediada por fosfotriesterasas

L. DETTORRE; J. SANTILLAN; E. LEWKOWICZ; A. IRIBARREN

Congreso; 5° Encuentro Regional de Biocatálisis y Biotransformaciones; 2012

Actualmente, numerosas drogas antivirales y antitumorales son antimetabolitos pertenecientes a la familia de los análogos nucleosídicos. Sin embargo, la administración directa de este tipo de fármacos posee ciertas desventajas: suelen ser rápidamente catabolizados a derivados inactivos, poseen baja biodisponibilidad y, en algunos casos, requieren un primer paso de fosforilación enzimática para producir el nucleósido 5’-monofosfato (NMP), intermediario metabólico del nucleósido 5’-trifosfato (NTP), la droga activa [1]. En este sentido, el empleo de prodrogas de nucleótidos (pronucleotidos o ProTides) se ha transformado en una alternativa prometedora. Se trata de compuestos nucleotídicos en los que un NMP ha sido derivatizado con funcionalidades que eliminan la carga del grupo fosfato y que pueden ser removidos intracelularmente. Esto permite la libre difusión a través de membranas biológicas y evita el primer paso limitante de fosforilación. En nuestro laboratorio, con el objetivo de efectuar la síntesis biocatalizada de este tipo de prodrogas, hemos evaluado el empleo de fosfotriesterasas (PTEs, EC.3.8.1.1) en la preparación de nucleósidos 5’-dimetilfosfato (DMIMP) [2]. Las PTEs son enzimas que naturalmente catalizan la hidrólisis estereoselectiva de organofosfotriésteres [3]. Nuestros estudios han demostrado que, además de hidrolizar este tipo de compuestos, son capaces de catalizar la transesterificación de ciertos fosfotriésteres empleando alcoholes como nucleófilos. En este trabajo, se presentarán los resultados obtenidos partiendo de metilparaoxón y empleando la PTE parcialmente purificada de B. diminuta, y diversos nucleósidos naturales y modificados como nucleófilos en medio orgánico anhidro. Bibliografía 1. Lavie, A.; Konrad, M. Mini-Rev. Med. Chem. 2004, 4, 351. 2. Iribarren, A; Lewkowicz, E; Dettorre, L. PCT International application PCT/EP 2011/066988. 3. Bigley, A.N.; Raushel, F.M. Biochim. Biophys. Acta 2012, en prensa.